5年50倍，Verona奇跡
這又是一個注定載入醫(yī)藥創(chuàng)新史冊的故事。
2020初的Verona Pharma陷入了困境。這家成立15年的英國生物科技公司，股價跌至2美元，投資者信心幾乎被消磨殆盡，而公司賬上現(xiàn)金不足5000萬美元，即將開展的COPD關鍵三期臨床至少需要上億美元資金。
在業(yè)績電話會上，當時公司CEO語氣還充滿了迷茫和不確定。華爾街分析師表示：“Verona需要一個奇跡，比如一個高風險偏好的投資人給一大筆錢，或者FDA給出一個非常吸引人的三期臨床指導方案，才能扭轉困局。”
命運在半年后送來雙重奇跡，F(xiàn)DA對Ensifentrine的三期試驗設計亮起綠燈，同時順利完成2億美元融資。2022年，兩項三期臨床成功，2024年6月，F(xiàn)DA批準這款20年來首個新機制COPD吸入藥物上市。
盡管如此，市場疑慮也未消，擔心其打不過賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗。然而，Verona用持續(xù)超預期增長的銷售額，讓所有質疑者閉嘴。Ensifentrine上市后第一個季度的銷售業(yè)績便大超預期，2024年更是達到4226萬美元。
2025年一季度，Ensifentrine銷售額超7100萬美元，環(huán)比增長95%，處方量超2.5萬張，新患者啟動量環(huán)比增長超過25%，且60%的處方是續(xù)方，這表明患者對Ensifentrine的依從性和滿意度較高。
隨著Ensifentrine的成功發(fā)射，這家成立于2005年的生物科技公司，終于徹底翻身，迎來了自己的爆發(fā)期。Verona股價從一年前的15美元/股左右，來到85美元/股左右。如今，更是被默沙東以107美元/股、總價100億美元收入麾下。
這既是COPD這一適應癥創(chuàng)造的奇跡，也反映了生物科技公司成長的規(guī)律。任何一家實現(xiàn)跨越式發(fā)展的biotech，與暴力美學相對的，總是長期主義的勝利。
而這樣的勝利，在未來國內生物科技產(chǎn)業(yè)，相信也會間歇性上演。
/ 01 / 20年，一款藥
Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一劍來形容，再恰當不過了。
Verona成立于2005年，次年公司收購了Rhinopharma Limited，獲得了Ensifentrine。作為一家深耕在COPD領域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine這一款在研品種，只是在這一藥物基礎上開發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。
作為PDE3/4的小分子抑制劑，Ensifentrine獨特的雙重機制被認為是其成功的關鍵。其針對的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達較多，抑制它可以對平滑肌進行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應高度相關。
事實上，在Verona之前，業(yè)內早已對PDE抑制劑進行了諸多探索。PDE酶在多種炎癥細胞中表達，其抑制作用被認為能有效對抗哮喘和COPD等炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。
口服PDE4抑制劑如羅氟司特，也已經(jīng)獲批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用嚴重限制了臨床應用。為了克服這些挑戰(zhàn)，藥企將目光投向了吸入型PDE抑制劑，希望通過局部給藥來最大化肺部暴露，同時最小化全身副作用。
然而，這條道路充滿了坎坷，無論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
比如GSK的256066，盡管體外效力極高，但在輕度COPD患者中未能檢測到炎癥標志物的統(tǒng)計學顯著變化，最終于2012年從GSK的研發(fā)管線中消失。PDE3/4雙重抑制劑方面，也未有成功被推進到后期臨床的產(chǎn)品。
而由于Ensifentrine對PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，Ensifentrine的機制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。
也就是說，其對PDE3和PDE4的抑制平衡上進行了優(yōu)化，極大地提高了藥物的有效性和安全性，從而在單一分子中實現(xiàn)多重治療效果。正是在這樣的背景下，Ensifentrine脫穎而出。
臨床數(shù)據(jù)顯示，在兩項三期試驗中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統(tǒng)計學和臨床意義上的顯著改善。更重要的是，Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風險（降低36%-43%），并且在整個試驗過程中表現(xiàn)出良好的耐受性。
2024年6月，成功獲得FDA的批準上市，成為20多年來第一種治療COPD的新型吸入機制藥物，由于開啟逆襲之路。
/ 02 / 戰(zhàn)略破局之道
Ensifentrine作為公司唯一核心資產(chǎn)，其成功既源于分子設計的巧思，也得益于戰(zhàn)略轉型的決斷。
事實上，5年前的Verona陷入了困境，盡管Ensifentrine的臨床開發(fā)上取得了積極進展，并探索了多種劑型，但整體上其推進速度相對緩慢。
在資本市場眼中，公司已經(jīng)成立15年，卻仍未有產(chǎn)品進入三期臨床，這導致投資者信心幾乎被消磨殆盡，股價跌至2美元。同時，公司賬上現(xiàn)金不足5000萬美元，遠不能支撐即將開展的COPD關鍵三期臨床。
在2020年初的電話會上，當時公司的CEO也充滿了迷茫和不確定。這種緩慢的推進速度和資本市場的局限性，為后續(xù)公司的領導團隊更迭和戰(zhàn)略調整埋下了伏筆。
轉折點同樣在2020年。管理層大換血，David Zaccardelli博士接任CEO后，組建了擁有豐富商業(yè)化經(jīng)驗的團隊。這位曾帶領Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，將公司從科研導向轉向臨床開發(fā)和商業(yè)落地。
隨后，Tara Rheault、Christopher Martin等關鍵高管也陸續(xù)加入。前者在GSK擁有20多年的藥物發(fā)現(xiàn)和后期臨床開發(fā)經(jīng)驗，尤其在吸入型呼吸產(chǎn)品方面經(jīng)驗豐富，后者則在商業(yè)化層面有20多年的實戰(zhàn)經(jīng)驗。
對Verona來說，這不僅是管理層的一次簡單變動，更是公司戰(zhàn)略方向和執(zhí)行力的重大轉變。因為，這在帶來團隊綜合能力提升的同時，還帶來了戰(zhàn)略眼光和執(zhí)行力的飛躍，確保公司在關鍵轉型期的決策能夠精準、高效地落地。
這種變化，首先體現(xiàn)在資本市場融資及對外戰(zhàn)略合作層面。在FDA明確三期臨床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2億美元的融資。
這筆錢對Verona至關重要。次年，Verona與優(yōu)銳醫(yī)藥就Ensifentrine的大中華區(qū)權益達成合作，Verona獲得4000萬美元的預付款，其中包括2500萬美元現(xiàn)金和價值1500萬美元的優(yōu)銳生物股權，此外還有最高1.79億美元的里程碑款及銷售分成。
2022年8月、12月，兩項三期臨床相繼成功。在此期間，為了確保商業(yè)化順利開展，Verona與Oxford Finance達成最高1.5億美元債務融資協(xié)議。這筆資金采用分期提取設計：立即獲得1000萬美元，達到臨床和監(jiān)管里程碑后再分階段提取剩余資金。并且，融資條款極具彈性，前36個月僅需支付利息，為公司贏得寶貴喘息空間。
2024年1月，Verona 又完成了一項債務融資，從牛津金融和Hercules Capital管理的基金中獲得了高達4億美元的資金。
沒有資金后顧之憂的Verona，加速推動商業(yè)化布局，制定了周密的策略，并高效執(zhí)行。在美國市場，Verona選擇直接商業(yè)化霧化劑型的Ensifentrine。
按照公司的說法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫(yī)療服務提供者（HCPs），特別是那些治療大量COPD患者的醫(yī)生。為此，公司組建了約120名員工的銷售和現(xiàn)場報銷團隊，這些代表拜訪約14500名HCPs，包括肺科醫(yī)生、內科醫(yī)生、初級保健醫(yī)生、執(zhí)業(yè)護士和醫(yī)師助理。
并且重點針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場專家教育項目。銷售團隊還積極參加了重要的全國和區(qū)域性肺病學會議，以支持產(chǎn)品上市。
而在可及性方面，Ensifentrine通過獨家認證的專業(yè)藥房網(wǎng)絡進行分銷，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動Ensifentrine納入治療指南，為其放量進一步鋪平道路。
結合Ensifentrine自身的優(yōu)勢，如快速起效（給藥后5分鐘見效）、廣泛適用性（無需生物標志物檢測）、用藥便捷（每日兩次霧化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，凈銷售額達到7100萬美元，環(huán)比增長95%。
處方量方面，一季度約有2.5萬張?zhí)幏奖慌浒l(fā)，新患者啟動量環(huán)比增長超過25%。更重要的是，約60%的處方是續(xù)方，這表明患者對Ensifentrine的依從性和滿意度較高。而自上市以來，已有約5300名醫(yī)生開具了Ensifentrine處方，其中超過425名醫(yī)生為20名以上患者開具了處方，這表明醫(yī)生群體的廣泛接受度和積極的處方習慣。
大單品潛質暴露無疑，也由此獲得了默沙東的青睞。
/ 03 / 價值百億美元的啟示
Verona滿足了COPD領域關鍵的未滿足需求，商業(yè)化取得了初步的成功。這是建立在扎實的臨床數(shù)據(jù)、戰(zhàn)略轉型和有效的商業(yè)執(zhí)行之上。
而進一步總結其成功的核心，則是：避開內卷，定義需求，建立統(tǒng)治。這種在新藍海市場尋求突圍的經(jīng)歷，對于國內外一眾biotech的啟示尤為深刻。
除了Ensifentrine，COPD 的新機制療法還有2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗。
Ensifentrine獲批的適應癥是“COPD成人患者的維持治療”，從這一標簽來看，看似是COPD全人群，但根據(jù)其兩項III期患者基線數(shù)據(jù)，針對的主要是輕中度的COPD人群。
另兩款單抗藥物針對的則是聯(lián)用ICS的雙聯(lián)或三聯(lián)藥物為背景治療的中重度患者，主要終點是改善中度或重度急性加重風險。因此，Ensifentrine和這兩款藥物不存在競爭關系。這也是其上市后能夠迅速放量的關鍵。
而默克內部評估則揭示更大潛力，美國約860萬接受維持治療的COPD患者中，50%在現(xiàn)有治療下仍有持續(xù)癥狀，Ensifentrine的目標人群達430萬。
更誘人的是聯(lián)用前景，與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標準療法。
適應癥拓展空間同樣廣闊。非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘的臨床試驗同步推進，干粉吸入劑和氣霧吸入劑兩種新劑型已進入二期開發(fā)。而默沙東尤其關注非囊性纖維化擴張，以及Ensifentrine與LAMA聯(lián)用用于COPD的維持治療。
而由于同靶點中，要么藥物尚處于臨床早期，要么適應癥與之不同，這使得在很長一段時間內，Ensifentrine將獨占全球市場。
根據(jù)SeekingAlpha的預測，Ensifentrine的年峰值銷售額為21~36億美元，考慮到默沙東強大的適應癥拓展能力和商業(yè)化能力，Ensifentrine的上限勢必更高。
Verona的故事告訴了我們，真正的創(chuàng)新從不在紅海掙扎。畢竟，在紅海市場，企業(yè)爭奪的是份額；在新藍海市場，企業(yè)定義的是規(guī)則。真正的創(chuàng)新不是追趕熱點，而是把“邊緣需求”變?yōu)?ldquo;主流敘事”。
目前，國內遵循這一戰(zhàn)略的biotech并不少見。所以，暴力美學的故事，相信也會在未來經(jīng)常性上演。
原文標題 : 5年50倍，Verona奇跡
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