新型人工智能方法揭示阿爾茨海默病相關(guān)酶如何選擇作用靶點
研究人員提出一種新型工智能方法,揭示阿爾茨海默病相關(guān)酶如何選擇作用靶點。
德國神經(jīng)退行性疾病研究中心
7月10日
德國神經(jīng)退行性疾病研究中心(German Center for Neurodegenerative Diseases ,DZNE)、慕尼黑大學(LMU)和慕尼黑工業(yè)大學(TUM)的研究人員發(fā)現(xiàn),與阿爾茨海默病及癌癥相關(guān)的 γ-分泌酶通過復(fù)雜的分子特征組合選擇其作用靶點。這項發(fā)表于《自然-通訊》(Nature Communications)的研究提出了一種新方法,通過結(jié)合生物化學與可解釋人工智能(AI),解碼了該酶的識別邏輯。這一創(chuàng)新有望深化對 γ-分泌酶在疾病中作用的理解,并助力藥物開發(fā)。
研究于2025年7月1日發(fā)表在《Nature Communications》(最新影響因子:15.7)雜志上
γ-分泌酶:一把"多面手剪刀"
γ-分泌酶屬于蛋白酶家族,在阿爾茨海默病和癌癥中扮演關(guān)鍵角色。它存在于包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種細胞膜中,像一把"分子剪刀"般切割其他膜結(jié)合蛋白。在阿爾茨海默病中,其作用對象是淀粉樣前體蛋白。但該酶的功能遠不止于此,目前已發(fā)現(xiàn)超過 150 種底物(即被切割的分子)。此前,γ-分泌酶為何選擇這些特定分子一直是個謎。"與多數(shù)蛋白酶不同,γ-分泌酶沒有明確的序列識別基序,傳統(tǒng)計算方法難以預(yù)測其作用對象," DZNE 和 LMU 的研究組組長 Harald Steiner 教授解釋道。
跨學科合作突破瓶頸
為攻克這一難題,來自 DZNE、LMU 和 TUM 的科學家組建了跨學科團隊,整合計算生物學、膜生物化學和神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的專長。"我們的目標是揭示蛋白質(zhì)成為 γ-分泌酶底物的關(guān)鍵特征。與傳統(tǒng)方法不同,我們沒有局限于蛋白質(zhì)序列分析,而是開發(fā)了一種基于 AI 的新方法——比較物理化學分析(CPP)。通過該方法,我們分析了已知底物的物理化學特性,尋找潛在共性。"共同第一作者 Stephan Breimann 博士介紹,"這種方法屬于可解釋 AI 范疇,不僅能預(yù)測底物,還能闡釋其背后的邏輯。"
動態(tài)結(jié)構(gòu)決定識別
研究發(fā)現(xiàn),γ-分泌酶的底物在切割位點附近具有獨特的物理化學特征:除局部螺旋結(jié)構(gòu)外,當酶與底物結(jié)合時,底物還需具備形成替代構(gòu)象的潛力。這些動態(tài)特性對細胞膜環(huán)境中的分子識別至關(guān)重要。"這是關(guān)鍵特征之一,但并非唯一差異。我們發(fā)現(xiàn),γ-分泌酶底物的定義是多重物理化學特性的綜合。" Breimann 充道。
γ-分泌酶底物切割區(qū)域的序列分析
通過這一新方法,研究團隊識別出 160 個潛在底物,此前均未被報道與 γ-分泌酶相關(guān)。其中 11 個蛋白(涉及免疫調(diào)節(jié)和癌癥相關(guān)蛋白)已在本次研究中通過實驗驗證為真實底物。
通路、疾病與突變關(guān)聯(lián)及網(wǎng)絡(luò)指標分析
未來展望
由于 γ-分泌酶作用于細胞膜——這一病理過程發(fā)生的關(guān)鍵區(qū)域,當前成果有望推動對該酶在疾病中作用的理解。但研究人員強調(diào),其意義不限于此。" CPP 框架可擴展至其他蛋白酶和受體系統(tǒng)研究,為解析健康與疾病中的分子識別機制提供有力工具。" Steiner 教授表示,"未來,我們希望該方法能助力設(shè)計特異性更高、副作用更少的新型藥物。”
創(chuàng)立于2009年的德國神經(jīng)退行性疾病研究中心
參考文獻
Source:German Center for Neurodegenerative Diseases
Novel AI method sheds light on how enzyme linked to Alzheimer’s selects its targets
Reference:
Breimann, S., Kamp, F., Basset, G. et al. Charting γ-secretase substrates by explainable AI. Nat Commun 16, 5428 (2025).
原文標題 : 新型人工智能方法揭示阿爾茨海默病相關(guān)酶如何選擇作用靶點

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