2022年抗癌行業(yè)研究報告
第二章 商業(yè)模式和技術發(fā)展
2．1 產業(yè)鏈價值鏈
圖 化學制藥產業(yè)鏈全景圖
資料來源：資產信息網 千際投行 Wind
中國抗癌藥物行業(yè)包括上游原料生產和下游醫(yī)療行業(yè)應用兩大分支。上游原料為原料藥生產，下游主要醫(yī)療應用，包括各醫(yī)療衛(wèi)生機構。
圖 抗癌藥產業(yè)鏈
資料來源：資產信息網 千際投行 中經市場研究網
上游產業(yè)鏈
我國現(xiàn)已注冊的醫(yī)藥生產企業(yè)7100多家，通過GMP認證的有4000多家，在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的原料藥生產企業(yè)1600多家，獲得GMP認證的原料藥有3700多個。
近年來，我國制藥業(yè)迅速發(fā)展，作為原料藥和醫(yī)藥中間體全球最大的供應商，中國已經樹立了其牢固的國際地位。
隨著原料藥行業(yè)競爭的加劇，中國原料藥企業(yè)已經開始從生產粗放型的低端中間體向精細型的高端產品轉變，不斷向下游供應鏈延伸和轉移，國內深加工能力在逐步增強。同時，國內企業(yè)也開始積極獲取國際認證，原料藥質量也有了較大提高。
我國原料藥有90％供應海外市場，占全球原料藥貿易額的25％左右。中我國原料藥生產企業(yè)有兩種類型：一類是以生產規(guī)模大、價值低、應用領域廣的大宗原料藥企業(yè)；另一類是以生產規(guī)模小、種類多、價格高的特色原料藥為主的企業(yè)。之前，大宗原料藥的出口占較大優(yōu)勢，但現(xiàn)在隨著特色原料藥的快速發(fā)展，未來那些特色原料藥企業(yè)將有更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
以紫杉醇為例，紫杉醇是細胞抑制劑類抗腫瘤藥物，可干擾癌細胞的微管蛋白合成從而發(fā)揮抗癌作用，它對正常細胞基本無影響。它對大多數(shù)實體瘤有強力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤的療效確切、副作用較小，故上市10年來一直保持較高的增長率。同時，它也用于風濕性關節(jié)炎、皮膚病癥的治療。該產品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑、凝膠劑。
下游產業(yè)鏈
醫(yī)院市場和醫(yī)藥商業(yè)是本行業(yè)的下游行業(yè)，醫(yī)藥企業(yè)的產品主要通過經銷商進行銷售。在不同的營銷模式下，醫(yī)藥企業(yè)對市場終端的控制力度不一樣。在經銷模式下，醫(yī)藥制造企業(yè)對經銷商的選擇擁有較大的自主性，不存在依賴于某一特定經銷商的情況。從市場需求方面看，隨著人口數(shù)量的絕對增長、人口老齡化程度的增加、人均收入的增加以及健康標準的提高，下游市場需求保持穩(wěn)步增長。
根據衛(wèi)生部腫瘤防治辦公室提供的相關數(shù)據，惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病（城鎮(zhèn)居民第一大致死疾�。�(shù)據稱，我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130．3～305．4／10萬人和39．5～248．7／10萬人，發(fā)病率逐年上升，肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。
目前，腫瘤外科學、腫瘤放射治療學、腫瘤化學治療學構成了現(xiàn)代腫瘤治療學的三大支柱，三種手段各有特點，互為補充。相對于手術和放療，近年來，化療的進展最為迅速，目前臨床上常用的抗腫瘤藥物已超過80只，并且每年都有多只新品上市，在臨床需求和新品上市的共同推動下，醫(yī)院抗腫瘤藥物市場成為國內醫(yī)院藥物市場增速最快的類別。
根據作用機理和藥物來源等的不同，臨床上一般將傳統(tǒng)抗腫瘤藥物分為烷化劑、抗代謝、植物堿、激素和抗生素5個主要類別。近年來，單抗類和小分子酪氨酸激酶抑制劑藥物推動了抗腫瘤藥物市場的發(fā)展，而且新型藥物的增速遠高于傳統(tǒng)藥物。但目前我國市場上新型藥物占抗腫瘤藥物的份額依舊較低，臨床上廣泛應用的依然是傳統(tǒng)藥物。
2．2 商業(yè)模式
抗癌行業(yè)屬于醫(yī)藥行業(yè)，而醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展主要由技術創(chuàng)新和資本投入推動。國際醫(yī)藥市場上大型跨國醫(yī)藥企業(yè)憑借其雄厚的資本實力和強大的研發(fā)力量，不斷提高創(chuàng)新藥品的開發(fā)投入，并通過不斷推出創(chuàng)新藥物和市場擴張，從而獲得專利藥的壟斷收益。這種模式需要大量的研發(fā)投入，資源投入較高，目前主要為發(fā)達國家制藥企業(yè)采用。
目前國內大部分企業(yè)采取仿制藥模式，即醫(yī)藥企業(yè)通過仿制專利保護到期的專利藥物，獲得市場發(fā)展空間。為提高市場競爭力，部分企業(yè)也逐漸加大對新藥研發(fā)的投入，逐步向新藥創(chuàng)新模式轉換，向市場推出擁有自主知識產權的新藥。
從事藥品制造的企業(yè)在開展業(yè)務之前必須獲得國家有關部門、國家及地方各級醫(yī)藥監(jiān)管部門頒發(fā)的相關證書，包括藥品生產許可證、藥品GMP證書以及藥品包裝用材料和容器注冊證；對于所生產的藥品還需獲得生產批件。
目前國內醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)主要有五種經營模式：純銷業(yè)務模式、調撥業(yè)務模式、批發(fā)業(yè)務模式、代理業(yè)務模式以及配送業(yè)務模式。
2．3 技術發(fā)展
人體相當于一個由一堆有序共生的細胞組成的社會，細胞根據需要生長、分裂和死亡，來維持人體的正常運行。但隨著細胞復制的次數(shù)不斷增多，就會出現(xiàn)差錯，正常細胞基因突變后失控，長生不老，無限制的分裂復制，吸收正常細胞的營養(yǎng)，形成規(guī)模龐大的“叛軍”，也就是癌細胞。為了消滅這些造反的“叛軍”，人體自身具有免疫系統(tǒng)——T細胞會吞噬消滅癌細胞。當免疫細胞和癌細胞作戰(zhàn)失敗，就會患癌癥。目前，醫(yī)學上有多種抗癌技術來治療癌癥。
化療藥
這是最古老的治療方法，是用有毒藥物來攻擊癌細胞的DNA，阻止其分裂增殖，治療癌癥。但化療藥的靶向性不強，在殺死癌細胞的同時也會殺傷正常細胞，產生副作用，這是一種“兩害相權取其輕”的治療方法。因此抗癌技術的改善需要降低副作用，有針對性的靶向攻擊癌細胞。
單抗、雙抗
（1）抗體和抗原
抗原是一種能夠刺激免疫系統(tǒng)產生抗體從而引起免疫反應的物質。抗原具有特異性，即一種抗原只能與相應的抗體或T細胞發(fā)生特異性結合。
抗體是免疫系統(tǒng)的一部分，是可以與相應的抗原發(fā)生特異性結合反應的免疫球蛋白�？贵w與抗原的特異性結合就相當于鎖和鑰匙一樣。
（2）單抗和雙抗
單抗是單克隆抗體的簡稱，是通過單個細胞培養(yǎng)得到的單一細胞系，進而產生的抗體，直接與癌細胞上的抗原發(fā)生特異性結合，達到精準給藥的目的。因此單抗相比化療藥廣撒網給藥更加精準，具有更高的靶向性、副作用小的優(yōu)勢。此外，單抗的耐藥性較小，傳統(tǒng)化療藥容易產生耐藥性，治療過程中往往需要逐漸加大劑量或者換用其他藥物。這個治療癌癥的技術路徑是目前最熱門的，產生了許多藥王，包括基因泰克、默沙東、羅氏等大藥企，但藥物同質化嚴重。
雙抗是雙特異性抗體的簡稱，是可以同時特異結合2個不同抗原的雙功能的抗體分子，能在靶細胞和功能分子（細胞）之間架起橋梁，激發(fā)具有導向性的免疫反應，相較于單抗，雙抗的特異性更強，對腫瘤等疾病的治療效果更好，副作用也更小，應用前景廣闊。
（3）PD－1抑制劑／PD－L1抑制劑
資料來源：資產信息網 千際投行 每日生物評論
PD－1抑制劑，包括PD－1抗體和PD－L1抗體，本身不能殺死癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。
癌癥本身就是人體自身的細胞，不是外來的細胞，只不過它們造反了，為了消滅這些造反的“叛軍”，人體自身具有免疫系統(tǒng)，T細胞會吞噬癌細胞，但是T細胞也有可能不分青紅皂白把正常細胞也一起消滅。為了防止這一點，T細胞上有一個叫做PD－1的開關，關掉這個開關，T細胞也就被關機了。癌細胞也發(fā)現(xiàn)了T細胞的這個弱點，于是癌細胞分泌了一種叫做PD－L1的觸手，這只手可以關掉PD－1，使T細胞的免疫作用失效。
因此治療癌癥，要么選擇PD－1抑制劑，避免PD－1按鈕關閉，這樣就可以讓T細胞繼續(xù)殺死癌癥；要么選擇PD－L1抑制劑，讓癌細胞沒有觸手關掉T細胞，這樣也能達到消滅癌細胞的作用。
PD－1是國內外重磅品種，國外的施貴寶和默沙東的PD－1藥品已經上市，國內最快進度的有四家，信達生物、君實生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥。
ADC抗體偶聯(lián)藥物
ADC藥物的作用機制是：癌細胞上有很多抗原，利用抗體的高特異性找到癌細胞上的抗原，將抗體與抗原相結合，用連接子將抗體與小分子毒素相連接，抗體相當于導航，可以靶向癌細胞；小分子相當于炸彈，可以毒死癌細胞。
所以，合適的抗原靶點、高度特異性的抗體、高效的小分子毒素、連接子的技術優(yōu)化、偶聯(lián)方式的不斷改善，這五個方面是ADC藥物開發(fā)需要關注的重點，也是ADC藥物開發(fā)的關鍵要素。ADC藥物的技術改進難點和差異主要在連接子和偶聯(lián)技術，因為這兩個技術問題決定了小分子毒素能否精準地在癌細胞內釋放，而不是在血液中就釋放掉，解決過早釋放藥物的風險是未來技術的改進方向。
資料來源：資產信息網 千際投行 雪球
CAR－T細胞療法
免疫細胞療法就是將人體自身的免疫細胞拿到體外加工改造，讓免疫細胞攜帶識別癌細胞的GPS——CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞改造成“超級戰(zhàn)士”，強化靶向性和殺傷力，然后再放回體內消滅癌細胞的療法。因此可以進行個性化定制，但生產成本高速度慢，難以大規(guī)模推廣。目前國內相關公司包括自主研發(fā)的安科生物、佐力藥業(yè)，與國外公司Kite Pharma合作的復星醫(yī)藥。
Protac技術：蛋白降解靶向嵌合體
Protac技術是一種不同于抗體和傳統(tǒng)小分子抑制劑的新型藥物類型，其結構看起來像啞鈴一樣，PROTAC分子的一端與靶蛋白結合，另一端與E3泛素連接酶結合。E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的蛋白接在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白，使之成為被降解、回收、再利用的目標蛋白。
之后，細胞的蛋白粉碎機（即蛋白酶體）會識別和降解被標記的靶蛋白。也就是說，人體內有壞的蛋白質，但是人體的降解技術識別不出來，可以通過PROTAC技術給壞的蛋白質打上標記，即泛素化，輸送到人體的降解質中給降解掉垃圾工廠給清理掉。而基于這種作用機制，利用PROTAC技術研發(fā)的藥物也被稱為靶向蛋白降解劑。國內研究PROTAC技術的公司有開拓藥業(yè)。
小核酸藥物
人體內蛋白質表達的過程是指當人體需要完成某一任務，如消滅某一類外來病毒時，需要在體內表達抗體蛋白質來抵抗。機體通過參閱病毒DNA基因說明書，學習并以RNA的形式制作筆記，這一過程在生物學上稱為轉錄，RNA筆記經過修飾的消化吸收之后，完成可以指導蛋白質合成的教科書mRNA，在蛋白質加工廠核糖體中合成蛋白質以刺激機體產生特異性免疫學反應從而消滅病毒，合成蛋白質的過程在生物學上成為翻譯，mRNA是連接基因和蛋白質的橋梁。
RNA干擾藥物是將遞送介質的RNA片段導入目標細胞內，“炸死”目標細胞內的mRNA，阻斷癌細胞中壞的蛋白質表達的過程。
mRNA藥物是指如果DNA基因有缺陷，無法表達某種mRNA，不能合成蛋白質，那么可以在體外合成mRNA，達到用于治療或預防疾病的目的。
基因編輯
基因編輯技術是指將正常人的正�；蚱螌牖颊唧w內，讓這種基因在患者體內表達，使用正�；蛑脫Q異�；颍糜谥委熁蛉毕菰斐傻募膊�。
干細胞療法
干細胞指的是具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞，在一定的條件之下，它可以分化成多種功能細胞，在醫(yī)學界又稱為“萬能細胞”。
干細胞存在于人體多種組織之中，包括骨髓、脂肪、牙髓、胎盤以及臍帶等。通俗說，干細胞就是人體內部默默無聞的“細胞媽媽”。我們知道，人體每天大約有1．5億個紅細胞死亡，每分鐘有3萬個皮膚細胞死亡，干細胞需要不斷地分化新生細胞，為我們的身體正常運轉提供動力。
近幾年，干細胞療法成為了癌癥治療領域的研究熱點。這種新科技，不僅可以針對癌癥干細胞特點進行治療，還能通過干細胞輸入，精準殺滅癌細胞，減緩癌癥進展�？梢哉f是一種值得重視的抗癌新策略。
與傳統(tǒng)治療方法不同，干細胞療法是一種新型的科技或者技術，其方法就是以正常、具有功能的細胞替換患病或者不正常的細胞，這種方法移植的是細胞而不是器官。
20年前，科學家從人體胚胎中分離出了干細胞，這些干細胞具有多能性。意思是如果給予正確的指導信號，它們可以被誘導分化為機體幾乎所有的細胞類型。這就給了人們治療各種難治性疾病新的希望。
當前，干細胞療法在一些疾病治療方面見到了一些曙光，包括黃斑變性、糖尿病、帕金森綜合癥、皮膚嚴重燒傷、脊髓受損、腎臟疾病等。
利用干細胞療法治療癌癥也在研究之中，但主要是通過研究癌癥干細胞的特點，來進行抗癌治療，這一點與輸入干細胞促進損傷組織修復有所不同。
腫瘤干細胞是唯一有產生新癌細胞能力的起源細胞，就類似于胚胎干細胞。研究人員對人類乳腺癌細胞的實驗分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞具有非常特殊的性質，它們往往蘊含著巨大的能量并且可以迅速地增殖。這些干細胞可以逃避細胞死亡的自然過程。
目前，干細胞治療癌癥的思路包括免疫療法消滅癌細胞中的干細胞，這些方法包括通過體外培養(yǎng)、激活輔助性T細胞、殺死性T細胞、NKT細胞、γ／T細胞和樹突細胞，再輸?shù)桨┌Y患者身體之中。還有一個思路就是輸入干細胞治療癌癥。
在美國，臨床試驗網站目前注冊的間充質干細胞（干細胞一種類型）治療癌癥的臨床試驗有23項，治療的癌癥包括卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、結直腸癌等等。
2．4 政策監(jiān)管
對于我國醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)來說，其主管部門包括衛(wèi)生部、商務部、國家藥監(jiān)局、國家發(fā)改委及人力資源與社會保障部。其各自主管內容見下表。
表 我國醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)主管部門
資料來源：資產信息網 千際投行 前瞻產業(yè)研究院
醫(yī)藥商業(yè)相關制度主要有藥品經營許可制度、藥品招標采購與配送管理、藥品價格管理制度等。
表 醫(yī)藥商業(yè)主要管理制度
資料來源：資產信息網 千際投行 前瞻產業(yè)研究院
2018年4月23日，國務院關稅稅則委員會發(fā)布降低藥品進口關稅的公告，自2018年5月1日，中國將包括抗癌藥在內的28種藥品的進口關稅由原來的3％－6％降至零。上述藥品以歐美日等跨國藥企的專利藥和原研藥為主，與國內藥品市場形成互補，2017年累計進口額為171．79億美元。該關稅政策對國內藥企的影響可能相對較小。
2018年7月10日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據的技術指導原則》，承認符合規(guī)定的境外完成的藥品臨床試驗數(shù)據、仿制藥生物等效性實驗數(shù)據和生物類似藥的境外臨床試驗數(shù)據，進口藥品審批提速。
目前，印度仿制藥在中國的市場份額較小，隨著進口藥審批提速，印度、歐美日等高端仿制藥或將涌入中國，或對中國抗癌藥行業(yè)產生一定壓力。
關于醫(yī)保體系對抗癌藥的覆蓋，原研抗癌藥研發(fā)投入大、研發(fā)時間長，在專利保護期內通常占有市場壟斷地位，具有較強的定價權。原研抗癌藥價通常較高，以康德樂大藥房的來那度胺價格為例，10mg每片866元、25mg 每片1101．99元。此外，抗癌藥為維持性藥物，需要較長時間服用。2018年上半年，中國城鎮(zhèn)居民人均可支配收入為3295元／月，居民藥物負擔水平較重。
2018年上半年，全國醫(yī)療衛(wèi)生與計劃生育支出9472億元，同比增長9．8％，增速下降10．28個百分點。其中，財政對基本醫(yī)療保險基金的補助、醫(yī)療救助支出分別為4362億元、208億元，同比增長13％、24．7％。因人口結構和收入差異，各地醫(yī)�；鸪尸F(xiàn)東部沿海城市結余較多，西北部老工業(yè)區(qū)壓力較大的格局。
2015年以來，國家進行了多輪藥品價格談判，進口藥品降價幅度較大，部分進口抗癌藥品以價換量的方式被納入醫(yī)保目錄，包括來那度胺、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗4個全球銷量較大、療效較好的抗癌藥物。
表 有關抗癌行業(yè)的規(guī)范性文件
資料來源：資產信息網 千際投行 iFinD
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