藥物開發(fā)管線中的“羊群效應”
近年來，腫瘤免疫藥物開發(fā)如火如荼，并且已經取得了一些具有里程碑意義的成功范例，例如靶向PD-1或PD-L1抗體抑制劑的開發(fā)，以及靶向CD19的T細胞過繼治療。與此同時，圍繞著這些一小部分的明星靶點，生物制藥開發(fā)管線聚集在一起，形成了明顯的“羊群效應”。盡管這種方式對于中小型制藥企業(yè)的發(fā)展通常是非常有效的，但是無論在預期的患者獲益還是商業(yè)成功方面，這些后進入管線的增量投資是否代表了生物制藥研發(fā)資源的有效利用仍值得商榷。
通過分析生物制藥管線的時間數據，并評估一段時間內最受歡迎的靶標和適應癥的開發(fā)管線數量，我們可以來了解這種“羊群效應”的趨勢。分析表明，隨著時間的推移，在積極的臨床開發(fā)中，各種靶標的開發(fā)管線數量顯著增加。2000年，每個調查中的靶標平均有三項開發(fā)管線；自那以來，這一數字翻了一番多，在2022年達到了每個靶標有7項積極開發(fā)的管線。這一趨勢在腫瘤學相關靶點方面尤為明顯，2022年每個調查中的靶點達到9項在研管線，相比2000年增長了五倍多。
“羊群效應”的增加在整體管線中是一個廣泛趨勢，在最熱點的靶標中尤為突出。從最活躍的十大靶標的管線變化可以看出，從2000年到2020年，每個靶標的管線平均增長了4.7倍。
此外，從大型制藥公司的管線變化中也可以看到這一趨勢。分析顯示，2000年，這些大型制藥公司平均有16%的靶標管線表現出顯著的“羊群效應”（定義為每個靶標擁有五項以上的在研管線）。而到了2020年，前十大制藥公司的相應比例增至68%。
同時，在細胞和基因治療的藥物開發(fā)中也觀察到了“羊群效應”，其中9種單基因疾病在臨床開發(fā)中有10項或更多的在研管線。其中許多疾病的患病率非常低，因此，例如地中海貧血、杜興氏肌營養(yǎng)不良和亨廷頓舞蹈癥，如果要全面納入這三種疾病的所有活躍研究，需要目前美國所有患者群體的10%以上。考慮到試驗納入和排除標準的局限性，這表明在招募足夠的罕見病患者方面可能面臨更大的挑戰(zhàn)。
目前，在生物制藥領域藥物開發(fā)中觀察到的“羊群效應”可能與以下幾個因素有關。
第一，生物制藥開發(fā)模式的進步為已經經過驗證的靶點創(chuàng)造了最佳的同類資產。例如，利用各種細胞療法、雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)藥物在血液癌癥中靶向BCMA。第二，為了開發(fā)新的細胞和基因治療平臺技術，通過針對經過驗證的生物靶點的戰(zhàn)略來降低核心技術風險。第三，聯(lián)合療法的增加，尤其是在免疫腫瘤學領域，大公司不希望依賴另一家公司的“核心”藥物，而是選擇開發(fā)自己的藥物。最后，大多數中小型的Biotech通過“fast follow”的策略，以較低的研發(fā)成本來降低風險。
然而，這種“羊群效應”是否能夠真正達到生物制藥公司所追求的目標？從目前的趨勢來看，在許多情況下，除非有明確的理由預計會有顯著的治療差異，否則繼續(xù)投資于擁擠靶標的管線似乎不太可能對研發(fā)資源形成有益利用。例如，開發(fā)下一種PD-1或PD-L1靶向抗體。事實上，更詳盡的分析表明，靶標的這種“羊群效應”與獲得批準的藥物比例之間并沒有關聯(lián)。
因此，對于藥物的開發(fā)，制藥公司應考慮以下因素：
關注投資組合的組成和優(yōu)先級：在羊群效應的程度和成為一流資產的潛力方面，在不同類型的資產或靶標之間取得適當的平衡；
關注研發(fā)操作流程：在試驗設計和運營能力對保持競爭優(yōu)勢越來越重要的環(huán)境中，加快開發(fā)時間表以加強競爭；
關注預期的治療益處的分化：特別是在羊群效應水平高的靶標中，可能會遇到各種挑戰(zhàn)，如臨床試驗的招募；
關注生物機制的新穎性：評估傳統(tǒng)基礎研究學術合作伙伴關系或人工智能引導的藥物發(fā)現等新方法的投資水平；
關注導致靶標受限的潛在挑戰(zhàn)：如向額外組織或特定細胞內的遞送，以及解決阻礙實體瘤細胞治療的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。
參考文獻：
1. Herdingin the drug development pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 28
原文標題 : 藥物開發(fā)管線中的“羊群效應”
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