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最近的研究結(jié)果表明，通過(guò)TNF－R－SF傳輸信號(hào)的高階六價(jià)途徑更為優(yōu)越。六價(jià)激動(dòng)劑包含一個(gè)共刺激TNF－SF配體家族，這些配體特異性地結(jié)合靶細(xì)胞上的同源受體，并誘導(dǎo)六個(gè)受體鏈以空間上明確的方式聚集。特定化合物，如HERA－CD40L和MEDI5083（NCT03089645）是由三價(jià)的單鏈CD40L受體結(jié)合域（scCD40L－RBD）組成的融合蛋白，與人IgG連接，從而產(chǎn)生六價(jià)分子。

HERA－CD40L具有Fc沉默的IgG1，在缺乏FcγR介導(dǎo)的交聯(lián)的情況下，可以有效地使CD40表達(dá)細(xì)胞的受體激活。用HERA－CD40L處理B細(xì)胞后，NFκB信號(hào)被強(qiáng)烈激活，單核細(xì)胞經(jīng)HERA－CD40L處理后，促進(jìn)了M1型的分化和M2型巨噬細(xì)胞向M1型的再極化。用HERA－CD40L處理T和B細(xì)胞體外共培養(yǎng)后，T細(xì)胞的抗腫瘤活性增強(qiáng)，這依賴于與B細(xì)胞的直接相互作用。在體內(nèi)，小鼠HERA－CD40L替代物刺激抗原特異性T細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，并在CD40陰性同基因MC38－CEA小鼠結(jié)直腸癌模型中顯示出單藥抗腫瘤活性。

盡管重組CD40L是最早用于靶向CD40的技術(shù)之一，但這種方法的前景最近才顯現(xiàn)。由于這些化合物是真正的激動(dòng)劑，不需要FcγR介導(dǎo)的交聯(lián)，因此與其他方法相比，它們應(yīng)該具有更高的安全性。使用三價(jià)、四價(jià)和六價(jià)形式的新的分子正在探索。但正如我們所討論的，通過(guò)TNF－R－SF的信號(hào)需要小心控制，太少的聚集導(dǎo)致沒(méi)有信號(hào)，而太多的聚集則會(huì)導(dǎo)致過(guò)度刺激。

CD40激動(dòng)抗體與基于CD40L方法的比較

雖然抗CD40抗體和基于CD40L的方法之間沒(méi)有直接的臨床比較，但有許多臨床前的比較。關(guān)于小鼠需要注意的是，大多數(shù)小鼠研究使用的都是異種來(lái)源的抗CD40抗體。例如，克隆FGK45和3／23來(lái)源于大鼠，克隆HM40－3和1C10來(lái)源于倉(cāng)鼠。這些同種異型對(duì)小鼠Fc受體親和力的差異以及抗抗體使Fc受體結(jié)合在活性中作用的解釋復(fù)雜化。使用全鼠抗體或在人源化小鼠模型中進(jìn)行研究有助于闡明小鼠研究的結(jié)果。

誘導(dǎo)CD40信號(hào)：研究表明，具有獨(dú)特表位的抗體在結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的生物活性。事實(shí)上，標(biāo)記為激動(dòng)劑或拮抗劑的抗體，其表位不同。二價(jià)抗體、三價(jià)CD40L，六價(jià)CD40L具有獨(dú)特的誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的能力和生物學(xué)活性。用這些CD40靶向分子處理也產(chǎn)生了明顯不同的生物學(xué)反應(yīng)。例如，六價(jià)HERA－CD40L對(duì)活化、分化和抗原呈遞標(biāo)記物表達(dá)的影響通常強(qiáng)于三價(jià)CD40L或二價(jià)抗CD40抗體的刺激。重要的是，三價(jià)CD40L和抗體的弱活性主要依賴于交聯(lián)�；�于這些發(fā)現(xiàn)，可以認(rèn)為抗體并不是合適的TNF－R－SF激動(dòng)劑。相比之下，基于CD40L的方法，特別是可溶的六價(jià)CD40L分子能夠通過(guò)一個(gè)確定的單一作用模式提供真正的激動(dòng)信號(hào)�？笴D40抗體治療的生物活性可歸因于兩種作用模式。首先，有限的激動(dòng)劑活性，這是由FcγR介導(dǎo)的聚集產(chǎn)生的；其次，非激動(dòng)劑依賴的活性，也取決于結(jié)合特定表位（表位驅(qū)動(dòng)）和／或FcγR（Fc域驅(qū)動(dòng)）。與基于FcγR結(jié)合缺陷的CD40L的方法相比，這些不需要的活性導(dǎo)致了顯著的副作用。

與激動(dòng)劑活性無(wú)關(guān)的副作用：不幸的是，激動(dòng)劑抗CD40抗體治療在臨床上通常與毒性有關(guān)。在人類和小鼠中觀察到一組常見(jiàn)的不良反應(yīng)。例如，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可在治療后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)觀察到，肝毒性在治療后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，并可持續(xù)數(shù)周。由于這些影響，已確定臨床上系統(tǒng)給藥抗CD40抗體的MTD，其范圍為0．06至0．2mg／kg。這些影響可能與多種因素有關(guān)，包括血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD40（和FcγR）以及抗體特異性特征。最近，關(guān)于抗CD40抗體的臨床討論已從毒性轉(zhuǎn)為治療指數(shù)（TI）。TI是一種藥物安全性的相對(duì)定量測(cè)量方法，它將引起治療效果的藥物量與引起毒性的藥物量進(jìn)行比較。由于劑量限制性毒性，研發(fā)中的抗CD40抗體可能永遠(yuǎn)無(wú)法達(dá)到最佳治療劑量。一種減少全身副作用的替代方法，即局部瘤內(nèi)注射抗CD40抗體，已在許多臨床前模型中顯示出前景。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，將靜脈注射和瘤內(nèi)注射抗CD40抗體進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在TI方面沒(méi)有明顯的總體差異；但是，與其他部位相比，某些腫瘤部位的瘤內(nèi)給藥與更有利的TI相關(guān)。這種治療途徑需要進(jìn)一步研究，可能只適用于某些類型的腫瘤。

雖然表位位置和功能之間的關(guān)系仍有待確定，但很明顯，一些抗體阻斷了天然配體的結(jié)合，一些抗體增強(qiáng)了天然配體的結(jié)合，而其他抗體對(duì)結(jié)合沒(méi)有影響。這些表位驅(qū)動(dòng)的副作用可以阻止天然配體的活性，從而干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)。其他抗體可增強(qiáng)配體結(jié)合，從而有利于受體過(guò)度聚集和過(guò)度刺激免疫反應(yīng)，增加毒性副作用和腫瘤特異性T細(xì)胞衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

FcγR表達(dá)細(xì)胞（包括吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和一些淋巴細(xì)胞）的反向信號(hào)傳導(dǎo)是Fc結(jié)構(gòu)域驅(qū)動(dòng)的副作用的原因。有趣的是，這些細(xì)胞群中有許多同時(shí)表達(dá)CD40和FcγR。FcγR介導(dǎo)的反饋信號(hào)的最關(guān)鍵結(jié)果之一是ADCC耗盡表達(dá)CD40的免疫細(xì)胞。這可能導(dǎo)致重要細(xì)胞群（包括單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞）的不必要消耗，從而影響有效的抗腫瘤反應(yīng)。FcγR表達(dá)細(xì)胞群的激活也會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)的過(guò)度刺激，并可能是抗CD40治療后出現(xiàn)的CRS的原因。事實(shí)上，肝毒性與巨噬細(xì)胞依賴性細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，在小鼠模型中，抗CD40抗體介導(dǎo)的毒性可通過(guò)肝竇內(nèi)表達(dá)FcγR的Kupffer細(xì)胞的耗竭而消除。

此外，CD40激動(dòng)劑抗體的致死性肝毒性發(fā)生在化療前，但可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)應(yīng)用順序來(lái)規(guī)避。這些發(fā)現(xiàn)表明，抗體為基礎(chǔ)的方法與傳統(tǒng)抗腫瘤治療相結(jié)合可能存在問(wèn)題。此外，由于抗CD40抗體治療的毒性，許多小組正在試驗(yàn)替代給藥途徑，包括瘤內(nèi)注射，這也可能使聯(lián)合治療復(fù)雜化。

靶向CD40的雙特異性方法

雙特異性CD40／靶標(biāo)的概念包括許多不同的方法，例如結(jié)合CD40L等附加因子生成表達(dá)CAR的增強(qiáng)型CAR－T細(xì)胞（“細(xì)胞雙特異性”），抗體識(shí)別順式或反式兩個(gè)不同的表位，甚至是一個(gè)靶向結(jié)構(gòu)域和一個(gè)功能域結(jié)合在一個(gè)分子中的雙特異性抗體。由于CD40的表達(dá)譜模糊不清，因此雙特異性CD40激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)具有挑戰(zhàn)性，盡管如此，已有人嘗試使用CD40／間皮素雙特異性結(jié)構(gòu)（ABBV－428，NCT02955251），CD40／HER2雙特異性結(jié)構(gòu)和所謂的duokines。其它的CD40雙特異性分子也在開(kāi)發(fā)中，包括CEA和其他作為腫瘤靶向抗原。

與其它療法的聯(lián)合治療

鑒于CD40的一般表達(dá)譜和生物活性，CD40激動(dòng)劑與其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用已在臨床前模型中進(jìn)行了研究。CD40靶向治療與其他免疫調(diào)節(jié)劑或檢查點(diǎn)抑制劑的使用在各種癌癥模型中顯示出巨大的潛力。例如，使用激動(dòng)劑抗CD40抗體結(jié)合化療或激酶抑制劑的臨床前研究已顯示出有良好的前景。

放療（RT）是癌癥治療的支柱之一，在整個(gè)治療過(guò)程中，高達(dá)70％的癌癥患者接受放療。RT的一個(gè)預(yù)期作用是釋放腫瘤抗原并建立局部促炎的TME。因此，應(yīng)用CD40激動(dòng)劑來(lái)增強(qiáng)RT誘導(dǎo)的疫苗接種效果已經(jīng)被集中研究，并在多個(gè)臨床前模型中證明了其有效性。最終，TME的調(diào)節(jié)旨在激活并引導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞，這一點(diǎn)可以通過(guò)PD－1、PD－L1或CTLA－4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑得到進(jìn)一步支持。臨床前模型中已描述了CD40抗體與檢查點(diǎn)抑制劑的幾種組合，尤其是抗PD－L1和CTLA－4抗體，最近在一項(xiàng)非對(duì)照I期試驗(yàn)中顯示了一些臨床活性的證據(jù)。

此外，在小鼠膠質(zhì)瘤模型和其他指標(biāo)中，結(jié)合腫瘤疫苗接種策略，已證明CD40信號(hào)具有治療潛力，提高了過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）治療小鼠B16黑色素瘤模型的療效。最后，除了前面提到的表達(dá)CD40L的CAR－T細(xì)胞外，還有一些證據(jù)表明，CAR－T細(xì)胞和抗CD40激動(dòng)劑聯(lián)合治療可提高胰腺癌小鼠模型的抗腫瘤免疫反應(yīng)。盡管這些初步結(jié)果令人鼓舞，但CD40靶向聯(lián)合治療的真正潛力，還必須經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)對(duì)照臨床研究的檢驗(yàn)。

展望

增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的策略是腫瘤學(xué)最有希望的新進(jìn)展之一，而TNF－R－SF成員，如CD40，是其中重要的靶點(diǎn)。由于產(chǎn)生高效TNF－R－SF信號(hào)的獨(dú)特要求，激動(dòng)劑分子必須產(chǎn)生非常精確的受體結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)。雖然已經(jīng)探索了誘導(dǎo)CD40信號(hào)的各種策略，但是20年來(lái)有限的臨床成功表明需要探索新的方法，這種信號(hào)通路激動(dòng)劑的真正威力尚未在臨床開(kāi)發(fā)中充分釋放出來(lái)。目前CD40激動(dòng)劑臨床療效有限的原因歸咎于抗體的結(jié)構(gòu)和功能特性，包括每個(gè)分子只有兩個(gè)靶結(jié)合位點(diǎn)，不適合刺激TNF－R－SF。由于這一信號(hào)通路具有廣泛的靶向性，因此也可與其他藥物和療法聯(lián)合應(yīng)用。相信不久的將來(lái)會(huì)產(chǎn)生更多令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，提高治療效果，并拓寬更多癌癥患者的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

Concepts for agonistic targeting of CD40 in immuno－oncology． Hum Vaccin Immunother． 2020；16（2）：377－387．