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許多科學家表示，沒有足夠的證據(jù)表明 Biogen 的 aducanumab 是治療阿爾茨海默病的有效方法。

《自然》期刊官網(wǎng)6月8日消息

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于6月7日批準了18年來首個治療阿爾茨海默病的新藥，這受到了一些希望治愈這種棘手疾病的患者的歡迎。但對許多研究人員來說，這是一個驚喜，也是一個失望。

Aducanumab是由馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Biogen開發(fā)的，這是第一種被批準試圖治療神經(jīng)退行性疾病的可能原因的藥物，而不僅僅是對癥治療。但該批準引發(fā)了關(guān)于該藥物是否有效的爭議。許多專家，包括一個由神經(jīng)學家和生物統(tǒng)計學家組成的獨立小組，建議FDA，臨床試驗數(shù)據(jù)并不能最終證明aducanumab可以減緩認知能力下降。

一些研究人員警告說，F(xiàn)DA依賴于另一種衡量活動的方法，這開創(chuàng)了一個危險的先例。

Aduhelm是首個獲得批準的治療阿爾茨海默病的藥物

目前治療阿爾茨海默病的藥物只針對疾病癥狀，例如將記憶喪失延遲幾個月。Aducanumab清除大腦中一種叫做β－淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)團塊，一些研究人員認為這種蛋白團塊是阿爾茨海默病的根源。這一理論被稱為淀粉樣蛋白假說（amyloid hypothesis）。FDA基于其降低大腦中斑塊水平的能力批準了該藥物。

“基于這樣一根非常脆弱的蘆葦，要做藥物批準的決定，”Jason Karlawish說，他是一位老年醫(yī)學專家，也是賓夕法尼亞州費城賓夕法尼亞記憶中心（Penn Memory Center）的聯(lián)席主任。Karlawish說，盡管淀粉樣蛋白假說在過去的幾十年里占主導地位，但斑塊水平降低與認知能力改善之間的聯(lián)系“充其量只是微不足道的”。

他說：“絕望（找不到治愈的方法）應該推動科學的資助，而不是推動我們改變解釋科學的方式�！�

迫切需要

但一些患者群體迫切需要任何可能抵消這種無法治愈、進展性疾病影響的東西。據(jù)估計，全世界有3，500萬人患有這種類型的失智癥。

伊利諾斯州芝加哥阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer ＇s Association）的首席科學官Maria Carrillo在一份聲明中說，“歷史告訴我們，首個新類別藥物的批準為該領(lǐng)域帶來了活力，增加了對新療法的投資，鼓勵了更大的創(chuàng)新。我們充滿希望，這是一個開始——對于這種藥物和更好的治療阿爾茨海默病�！�

其他人則擔心批準將產(chǎn)生相反的效果——阻礙研究努力。Karlawish懷疑阿爾茨海默病患者可能會開始退出正在進行的aducanumab臨床試驗。其他人擔心藥物開發(fā)人員可能會放棄其他靶點。一些科學家說，如果證明降低淀粉樣蛋白的活性足以贏得監(jiān)管機構(gòu)的批準，那么它可能會阻礙開發(fā)商專注于患者需要的巨大認知益處。

“這將使研究界倒退10－20年，”德克薩斯大學圣安東尼奧分校的神經(jīng)生物學家George Perry說，他對淀粉樣蛋白假說持懷疑態(tài)度。

有問題的數(shù)據(jù)集

Aducanumab是一種靜脈注射的抗體，是一長列治療淀粉樣斑塊的候選藥物中的最新一種。但是，盡管這種類型的每一種藥物到目前為止都未能改善認知，關(guān)于β－淀粉樣蛋白是否是正確的藥物靶點，以及研究人員是否在測試最佳的治療方案、正確的劑量或合適的患者，問題一直都存在。

“大多數(shù)淀粉樣蛋白試驗的問題在于，它們并沒有證明任何錯誤，”英國失智癥研究所（UK Dementia Research Institute）所長Bart De Strooper說，“他們只是證明了一種藥物的使用方式是無效的。”

現(xiàn)在，研究人員的擔憂集中在aducanumab經(jīng)過臨床試驗的混亂過程和結(jié)果數(shù)據(jù)集上，這些數(shù)據(jù)不完整且未發(fā)表。

FDA的批準是基于兩個III期臨床試驗的數(shù)據(jù)。2019年3月，研究人員在這些在早期阿爾茨海默病患者中進行的試驗進行期間看到了臨時數(shù)據(jù)。他們的結(jié)論是，這些試驗不太可能成功，因此Biogen集團很早就停止了這兩項試驗。

但幾個月后，這家生物技術(shù)公司在更仔細地檢查數(shù)據(jù)后，將這種抗體從邊緣地帶帶了回來。Biogen的重新分析顯示，在接受最高劑量aducanumab治療的患者中，認知能力下降的速度在統(tǒng)計學上顯著減慢。Aducanumab在該試驗中以較低劑量使用時沒有顯示同樣的益處，在其他試驗中也沒有顯示任何劑量的益處。

南加州大學阿爾茨海默病治療研究所（University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute）所長Paul Aisen認為，所有數(shù)據(jù)都支持批準。Aisen說：“我個人認為aducanumab是一種有效的療法�！盇isen是Biogen的顧問，“但這是一個有問題的數(shù)據(jù)集。這是一個非常令人擔憂的情況�！八�承認。

這種緊張關(guān)系在去年11月FDA討論試驗數(shù)據(jù)的會議上得到了體現(xiàn)。為FDA提供咨詢的一個獨立專家小組對數(shù)據(jù)進行了評估，并強烈反對Biogen認為部分陽性試驗結(jié)果比陰性結(jié)果更有分量的說法。華盛頓大學的生物統(tǒng)計學家Scott Emerson也是該小組成員之一，他稱這種方法類似于“用獵槍向谷倉射擊，然后在彈孔周圍畫上一個目標”。

數(shù)據(jù)還顯示aducanumab也有不可忽視的副作用。在兩項III期臨床試驗中，約40％的患者出現(xiàn)腦腫脹。這些患者中的大多數(shù)沒有任何與腫脹相關(guān)的癥狀，但他們需要定期進行腦部掃描，以避免危險的并發(fā)癥——這對患者、神經(jīng)學家和醫(yī)療系統(tǒng)來說都是一個負擔。

在11月的會議上，11名小組成員中有10人最終投票認為提交的數(shù)據(jù)不能作為aducanumab有效性的證據(jù)，另一位投了棄權(quán)票。而本周，F(xiàn)DA得出了相反的結(jié)論。

批準后（Post－approval）試驗

作為FDA批準的一個條件——依賴于該機構(gòu)的“加速批準”計劃——Biogen現(xiàn)在必須進行“上市后”試驗，以確認該藥物可以改善認知。目前還沒有公布的具體時間和方式。Biogen有9年的時間來完成這項試驗。

這讓行業(yè)觀察人士感到擔憂�！敖�(jīng)驗表明，依賴加速批準來收集及時、高質(zhì)量的批準后證據(jù)并不一定是必然的，”Aaron Kesselheim說，他在馬薩諸塞州波士頓的哈佛醫(yī)學院研究藥物經(jīng)濟學，也是FDA討論aducanumab小組的成員。

FDA選擇加速批準aducanumab——在經(jīng)歷了一項過山車般的臨床試驗計劃之后——也可能具有更廣泛的意義。Kesselheim說：“這為制藥公司打開了一扇門，它們希望利用加速批準計劃作為一種途徑，通過極低質(zhì)量的證據(jù)或事后收集數(shù)據(jù)將藥物推向市場�！�

漣漪效應

目前，Biogen正準備憑借aducanumab獲得一大筆意外之財，該公司的股價在批準后躍升了40％。

一些專家原本預計FDA只會批準該抗體用于早期疾病患者，但監(jiān)管機構(gòu)并未限制其使用——任何阿爾茨海默病患者都可以使用該抗體。Biogen說，該公司將向每人每年收取大約5．6萬美元的費用。如果美國600萬阿爾茨海默病患者中有5％接受這種治療，該藥物每年的收入將達到近170億美元。按當前收入計算，這將使其成為第二暢銷藥物。

非營利組織臨床與經(jīng)濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review）估計，劃算的價格是每年2，560 – 8，300美元。

研究人員說，此次批準還可能對未來的阿爾茨海默病藥物的開發(fā)產(chǎn)生影響。

隨著審批途徑的確立，藥物開發(fā)商可能會加大對抗淀粉樣蛋白藥物的投入。禮來（Eli Lilly）、羅氏（Roche）和衛(wèi)材（Eisai）等制藥公司的抗淀粉樣抗體已經(jīng)進入了III期臨床試驗。它們現(xiàn)在也可以獲得批準，有證據(jù)表明它們具有降低淀粉樣蛋白的活性，而不管它們對認知的影響。

在批準之前，研究團隊已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向與阿爾茨海默病相關(guān)的其他藥物靶點。例如，目前有超過10種候選藥物正在進行臨床試驗，旨在清除大腦中另一種名為tau的有毒蛋白質(zhì)。

明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所（Mayo Clinic）的神經(jīng)學家David Knopman希望，基于降低淀粉樣蛋白的活性，aducanumab的勝利不會讓這些和早期階段的努力受挫�！拔覀冃枰�考慮其他靶點，”他說。

參考來源

Source：Nature

Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community