無序蛋白的躍遷或能引領阿爾茨海默病的未來治療
來自劍橋大學、米蘭大學和谷歌研究中心的研究人員已經(jīng)使用機器學習技術來預測蛋白質(zhì)的狀態(tài),尤其是涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的蛋白質(zhì)如何在幾微秒內(nèi)完全改變其形狀。
《劍橋大學》官網(wǎng)1月14日消息
他們發(fā)現(xiàn),當β-淀粉樣蛋白(與阿爾茨海默病有關的一種關鍵蛋白)的形狀高度紊亂時,實際上就不太可能粘在一起并形成導致腦細胞死亡的毒性簇。
發(fā)表在《自然》最新子刊《自然-計算科學》(Nature Computational Science)雜志上的研究結果,可能有助于未來開發(fā)涉及蛋白質(zhì)紊亂疾病的治療方法,如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)和帕金森病(Parkinson’s disease)。
研究于1月14日發(fā)表在《Nature Computational Science》雜志上
“我們過去認為蛋白質(zhì)是折疊成明確結構的分子,找出這一過程是如何發(fā)生的一直是過去50年的主要研究重點,”領導這項研究的劍橋大學錯誤折疊疾病中心(Cambridge's Centre for Misfolding Diseases)教授Michele Vendruscolo說,“然而,我們體內(nèi)約有三分之一的蛋白質(zhì)不會折疊,而是保持無序的形狀,就像湯中的面條一樣�！�
我們對這些無序蛋白質(zhì)的行為知之甚少,因為傳統(tǒng)的方法傾向于解決確定靜態(tài)結構的問題,而不是確定運動中的結構。研究人員開發(fā)的方法利用了谷歌計算機網(wǎng)絡的能力來生成大量短軌跡。最常見的運動在這些“電影”中出現(xiàn)多次,這使得定義無序蛋白質(zhì)在不同形狀之間跳躍的頻率成為可能。
“通過計算這些運動,我們可以預測蛋白質(zhì)的狀態(tài)以及它在這些狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的速度,”劍橋大學Yusuf Hamied化學系的第一作者Thomas L?hr說。
研究人員將注意力集中在β-淀粉樣肽上,這是一種與阿爾茨海默病相關的蛋白質(zhì)片段,它會在受影響個體的大腦中聚集形成淀粉樣斑塊。他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白在不同的狀態(tài)之間以每秒數(shù)百萬次的速度跳躍,在任何特定的狀態(tài)下都不會停止。這是疾病的標志,也是目前為止淀粉樣蛋白被認為是“無藥可治”的主要原因。
“β-淀粉樣蛋白的持續(xù)運動是很難鎖定靶點的原因之一——這就像你試圖用手抓煙一樣,”Vendruscolo說。
然而,通過研究β-淀粉樣蛋白的一種變體(其中一種氨基酸被氧化修飾),研究人員對如何使其抵抗聚集有了初步了解。他們發(fā)現(xiàn),氧化后的β-淀粉樣蛋白比未修飾的β-淀粉樣蛋白改變形狀的速度更快,這為解釋氧化后β-淀粉樣蛋白聚集的減少趨勢提供了理論依據(jù)。
“從化學的角度來看,這種修飾是一個很小的變化。但對它們之間的狀態(tài)和轉(zhuǎn)換的影響是巨大的,” L?hr說。
Vendruscolo說:“通過使無序的蛋白質(zhì)更加無序,我們可以防止它們以異常的方式自我結合�！�
該方法為研究一類具有快速和無序運動的蛋白質(zhì)提供了強有力的工具,盡管它們在生物學和醫(yī)學上很重要,但迄今為止仍然難以捉摸。
參考文獻
Source:University of Cambridge
Following the hops of disordered proteins could lead to future treatments of Alzheimer's disease
Reference:
L?hr, T．, Kohlhoff, K．, Heller, G．T． et al． A kinetic ensemble of the Alzheimer’s Aβ peptide． Nat Comput Sci 1, 71–78 (2021)．
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