和鉑醫(yī)藥登陸港交所！“僅重鏈”抗體能否跑入領先行列？
2020年12月10日，和鉑醫(yī)藥正式在港股上市，成為又一家專注于免疫治療領域的創(chuàng)新藥上市企業(yè)。
本次和鉑醫(yī)藥公開發(fā)行，最終定價12．38港元，合計發(fā)行1．38億股，募資總額超過17億港元。今日開盤價為11．94港元，較發(fā)行價略低。
免疫治療正經歷著一波又一波熱潮的沖擊。自身免疫病領域仍然是修美樂獨占鰲頭。腫瘤免疫領域CTLA－4、CD47、TIGIT等靶點相繼成為熱門，引得無數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)集中布局。作為一家2016年剛剛成立的企業(yè)，和鉑醫(yī)藥在研發(fā)進度上并不算領先。然而即便如此，一級市場還是接連為和鉑醫(yī)藥提供了超3億美元的資金支持。
和鉑醫(yī)藥究竟掌握了什么核心技術，讓各大投資機構紛紛看好？在核心技術的基礎上，和鉑醫(yī)藥又構筑了怎樣的產品管線？
成立四年，融資3億美元，構筑三大技術平臺
在過去的三年里，我們已經見過太多高管背景強大的創(chuàng)新藥企在港交所上市，和鉑醫(yī)藥也是同樣。和鉑醫(yī)藥的創(chuàng)始團隊，位居核心的王勁松博士在創(chuàng)業(yè)之前，有著臨床醫(yī)生和藥企高管的雙重背景，頭頂?shù)墓猸h(huán)無計其數(shù)。藥物信息協(xié)會（DIA）中國區(qū)顧問委員會主席，中國抗癌協(xié)會腫瘤精準醫(yī)學專業(yè)委員會常務委員，BMS藥物發(fā)現(xiàn)和臨床藥理總監(jiān)，他在創(chuàng)辦和鉑醫(yī)藥之前的最后一站是在賽諾菲，擔任中國研發(fā)中心總裁和亞太區(qū)轉化醫(yī)學負責人。
想要在當下的生物醫(yī)藥行業(yè)立足，出色的創(chuàng)始人必要但不充分，還需要有成熟的技術平臺做支撐。2016年12月，和鉑醫(yī)藥在上海成立，并同時獲得了君聯(lián)資本和尚誠資本的5000萬美元A輪投資。在成立后不久，和鉑醫(yī)藥就收購了荷蘭生物科技企業(yè)Harbour Antibodies。
Harbour Antibodies自2019年起一直在研發(fā)自己的兩大轉基因小鼠全人源抗體研發(fā)平臺，在被收購以前已經授權醫(yī)藥公司和科研機構30多家。和鉑醫(yī)藥以Harbour Antibodies為技術基礎，構建了自己的核心技術平臺HCAb平臺和H2L2平臺，二者又被統(tǒng)稱為Harbour Mice平臺。
和鉑醫(yī)藥擁有在全球獨家使用和開發(fā)Harbour Mice? 平臺的權利，并保持著開放的心態(tài)，尋找與其他企業(yè)之間的合作機會。根據(jù)官網上的信息，和鉑醫(yī)藥已和超過45個來自全球的跨國藥企、生物技術公司和學術平臺等機構建立合作，將該平臺應用于超過200個研發(fā)項目，其中6個項目已經進入到臨床開發(fā)階段。
H2L2平臺是基礎的抗體研發(fā)平臺，用于在小鼠中生產全人源的經典型抗體，幫助和鉑醫(yī)藥提高發(fā)現(xiàn)和驗證抗體藥物的速度及效率。
HCAb平臺是和鉑醫(yī)藥與國內其他創(chuàng)新藥企業(yè)之間的關鍵技術差異。一般的抗體由兩條重鏈（H鏈）和兩條輕鏈（L鏈）共同構成，而HCAb為“僅重鏈”的抗體，只有兩條重鏈，輕鏈缺失。因此在保有良好的抗原識別能力的同時，分子量大小也較一般的抗體小，只有常規(guī)抗體的一半左右。
HCAb可以獨立成藥，但更重要的是基于HCAb的特點，可以將其改造使其適應于不同的應用方向。比如轉換為最小單位的抗原結合蛋白，也就是只有VH（重鏈可變域）的單域抗體；與正常的雙特異性抗體共存；甚至被靈活的設計成對稱或是非對稱的形式。這些特性都使得HCAb在設計和應用上，較經典型抗體更加靈活，更適應于廣泛的應用場景。
因此在HCAb平臺的基礎之上，和鉑醫(yī)藥又自主研發(fā)了HBICE平臺，用于將HCAb平臺的價值擴大到雙特異性抗體方面。基于HCAb的結構特性，HBICE平臺設計生產的雙特異性抗體可以靈活的被設計成多種不同幾何結構和結構域排列方式，以滿足不同情況下的臨床應用場景。
H2L2、HCAb、HBICE這三大技術平臺以層層遞進的方式，構筑了和鉑醫(yī)藥的技術壁壘。其中H2L2平臺是基礎，核心是HCAb平臺，銜接于其上的HBICE平臺則進一步完善了產品在臨床應用中的準確定位。而且根據(jù)弗若斯特沙利文的報告，和鉑醫(yī)藥是中國唯一利用全人源HCAb的差異化屬性產生HCAb免疫細胞銜接器的公司。
頂尖高管加獨有技術平臺，在一級市場上，和鉑醫(yī)藥順理成章的成為了明星項目，截至上市為止已經完成了共5輪，總額超過3．128億美元的融資。在A－B＋四輪中，如鼎暉資本這樣的國內頂尖投資機構在A＋輪就進入，君聯(lián)資本等從早期就看好和鉑醫(yī)藥的投資機構持續(xù)追加。到C輪融資又引入了Hudson Bay Capital、OrbiMed等國際化資本。
君聯(lián)資本于2016年領投和鉑醫(yī)藥A輪融資，并在后續(xù)多輪融資中持續(xù)追加投資，是公司最早的機構投資人之一。多年來，君聯(lián)資本一路伴隨公司成長，在公司的團隊建設、財務預算管理、上市輔導方面給予了支持和幫助。
君聯(lián)資本董事總經理王俊峰表示：“祝賀和鉑醫(yī)藥，祝賀以公司創(chuàng)始人王勁松為核心的和鉑醫(yī)藥團隊，君聯(lián)資本與和鉑醫(yī)藥投資合作近5年建立起深厚的情誼，作為投資人，我們一直堅定的看好和鉑醫(yī)藥在創(chuàng)新藥領域的發(fā)展，公司憑借其全球獨有的、擁有自主知識產權的重鏈抗體小鼠平臺HCAb，在新一代抗體研發(fā)中一直處于領軍地位。我相信上市后的和鉑醫(yī)藥通過更加充沛的資金支持，會進一步加速推進現(xiàn)有臨床管線上市，造福更多的患者�！�
和鉑醫(yī)藥是近幾年上市的創(chuàng)新藥企業(yè)中，少數(shù)有經營收入的企業(yè)之一，并且近幾年還保持快速增長。2018年收入只有148萬美元，到2019年已經增長到542萬美元。而僅2020年上半年的收入就已經達到607萬美元，超過2019年全年收入。
雖然這些收入和和鉑醫(yī)藥目前的虧損規(guī)模還相差甚遠，但是作為一家創(chuàng)新藥企業(yè)，能夠在產品上市之前就通過技術平臺的授權實現(xiàn)逐年遞增的盈利，和鉑醫(yī)藥的技術壁壘可見一斑。
研發(fā)成本則基本處于創(chuàng)新藥企的常規(guī)狀態(tài)。2018年研發(fā)投入3163萬美元，2019年投入近5000萬美元，與目前和鉑醫(yī)藥的在研管線配置相匹配。
2020年上半年，和鉑醫(yī)藥的研發(fā)開支發(fā)生了明顯的回落，幾乎只有2019年上半年的一半。在研發(fā)開支的各個子項中，臨床試驗開支的下滑最明顯。一方面，和鉑醫(yī)藥在招股書中談到，受疫情影響，部分臨床試驗發(fā)生了延誤，但是總體影響有限；另一方面，臨床投入的降低也有可能是因為其頭部產品巴托利單抗和特納西普的3項臨床試驗在今年上半年都剛剛開啟，剛好處在臨床試驗的“空窗期”。
但是可以預見的是，未來和鉑醫(yī)藥的研發(fā)開支仍然會保持持續(xù)上漲。尤其自研產品HBM4003完成Ⅰ期臨床試驗后，隨后的大規(guī)模臨床試驗將引起研發(fā)開支的快速增長。
Licence in＋自研，雖然不算快，但是扎實
和鉑醫(yī)藥的管線配置，是近年創(chuàng)新藥企中標準的Licence in＋自研。比較不同的是，和鉑醫(yī)藥引進產品主要以自身免疫類疾病為主，而自研產品則主攻腫瘤免疫學，有相對的定位劃分。
從研發(fā)次序上，引進管線的臨床進展相對靠前一些。兩款頭部產品，巴托利單抗和特納西普都于2017年引進自韓國的HanAll Biopharma，和鉑醫(yī)藥擁有這兩條產品管線的大中華區(qū)權益。而自研產品大多都處于臨床前狀態(tài)，只有HBM4003進入臨床階段。
1
巴托利單抗
巴托利單抗是一種FcRn（新生兒晶體片段受體）單抗。IgG是人體免疫系統(tǒng)的重要功能部分，清除侵入人體的外源異物。FcRn在成人體內用于維持IgG（免疫球蛋白）水平，減緩IgG在溶酶體中的降解速度。
但是在自身免疫類疾病患者體內，IgG則是自身免疫類疾病的核心誘因。因此FcRn單抗的價值就在于，通過抑制FcRn蛋白的功能，降低患者體內的IgG水平。這也就意味著FcRn單抗對于大多數(shù)自身免疫類疾病的控制都能起到一定的作用。因此這一靶點屬于自身免疫類疾病的熱門靶點之一，全球范圍內有Alexion、UCB等多家藥企正在布局FcRn抑制劑這一賽道。
巴托利單抗大中華區(qū)之外的權益由Immunovant持有。這家企業(yè)的管線中只有巴托利單抗這一款產品在研。在這樣的情況下Immunovant的股價在上市后還能一路飆升，如今公司市值接近50億美元。
如果按照這個邏輯，和鉑醫(yī)藥的市值應當在ImmunoVant之上。
2019年5月，Immunovant在美國神經病學學會（AAN）上發(fā)布了巴托利單抗的Ⅰ期臨床試驗結果。所有劑量組總IgG的下降呈現(xiàn)出很強的劑量關聯(lián)性，最大劑量組（765mg）總IgG平均下降47％，多劑量給藥組（每周一次）IgG下降最高達75％以上。最重要的是，藥物表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，所有不良事件均是輕、中度，無嚴重不良事件。也沒有患者因不良事件退出臨床試驗。
有“藥王”修美樂珠玉在前，自身免疫類疾病可挖掘的市場還是非常廣闊�？紤]到目前為止還沒有FcRn單抗上市，目前披露出的臨床試驗結果證明巴托利單抗有成為同類最佳的潛質，未來巴托利單抗的市場前景還是非常廣闊。在和鉑醫(yī)藥的研發(fā)管線中，巴托利單抗進展最快的免疫性血小板減少癥已經進入Ⅱ／Ⅲ期臨床階段，很有機會成為和鉑醫(yī)藥首款上市的藥物。
2
特納西普
說到修美樂，就不得不提到和鉑醫(yī)藥的第二款產品，也是目前臨床進展最快的產品，特納西普。特納西普的靶點和修美樂（阿達木單抗）一樣，都是TNF－α。但是在適應癥方面，無論是和鉑醫(yī)藥在國內開展的臨床試驗，還是HanAll在海外開展的臨床試驗，都瞄準修美樂尚未觸及的干眼癥方向。
干眼癥的熱門程度，可以排到眼科適應癥的前三位。全球第一個處方藥滴眼劑，由夏爾研發(fā)，諾華以總價53億美元收購的的Xiidra是當下干眼癥領域的明星藥物。
就在剛剛結束的中華醫(yī)學會第25屆全國眼科學術大會上，和鉑醫(yī)藥公布了特納西普滴眼液針對中國中重度干眼癥患者的臨床II期VELOS－2研究結果。整體上與HanAll在美國進行的II期臨床試驗（VELOS－1）結果一致，以角膜染色評分（角膜損傷的衡量標準）衡量的體征有顯著改善，且耐受性優(yōu)異，舒適度與安慰劑相似。
在癥狀評估中，與安慰劑相比，HL036眼藥水0．25％從第2周（p ＝ 0．0624）和第4周（p ＝ 0．0570）顯著改善了眼部不適評分（ODS），但未達到統(tǒng)計學意義（p ＜0．05）；在第8周時，由于在干眼試驗中常見的安慰劑作用增強。但是，該研究證實了改善第8周時眼干分數(shù)（EDS）的統(tǒng)計學意義（p ＝ 0．0334）。
特納西普的的二期臨床試驗中8周改善癥狀的統(tǒng)計學意義，就是Xiidra當年注冊臨床試驗的終點之一�？紤]到干眼癥的巨大市場，順利達到這一指標的特納西普，有機會成為干眼癥領域的另一重磅藥物。
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新冠藥物HBM9022
在今年的新冠疫情中，和鉑醫(yī)藥快速響應，與荷蘭烏得勒支大學、伊拉斯姆斯大學醫(yī)學中心共同開發(fā)了針對新冠病毒的全人源抗體HBM9022。該藥靶向冠狀病毒S蛋白的保守區(qū)域，也就意味著HBM9022不僅能用于新冠肺炎的治療，對于未來抗擊可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒，也有一定的潛力。
這一藥物也為和鉑醫(yī)藥引來了艾伯維的合作機會。就在和鉑醫(yī)藥公布消息后不久，2020年6月，艾伯維宣布與HBM9022的開發(fā)者團隊達成戰(zhàn)略合作關系，共同推進該藥的研發(fā)進程。
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腫瘤免疫學管線
在腫瘤免疫學管線上，和鉑醫(yī)藥的三大技術平臺得到了集中釋放。
目前進展最快的HBM4003是一種CTLA－4抗體。雖然已經上市的伊匹單抗表現(xiàn)并不算亮眼，但是在免疫治療靶點中，CTLA－4一直被認為是最有潛力的靶點之一。其潛力既包括了單藥用于腫瘤治療，另一方面也包括了與PD－1／PD－L1等其他免疫治療靶點聯(lián)用，解決免疫治療的有效率問題。
像CTLA－4這樣的熱門靶點自然也面臨著復雜的競爭環(huán)境，因此和鉑醫(yī)藥準備了完備的開發(fā)策略，以保障HBM4003未來的研發(fā)進展。
臨床試驗設計方面，單藥治療和聯(lián)合治療在同時推進。單藥和與PD－1聯(lián)用用于晚期實體瘤患者的兩項Ⅰ期臨床試驗，均在2020年9月通過了CDE的IND審批。全球布局方面，HBM4003在國內、澳洲和美國都開展了相關臨床試驗。
其余的產品，無論是引進的HBM9302，還是自研的多款產品，都還處于臨床前研發(fā)階段。靶點的選擇方面，大多是近幾年免疫治療的大熱門，比如CD73、Claudin 18．2、PD－L1／TGF－β等。
和鉑醫(yī)藥的融資資金用途計劃，基本與其管線分布一致。研發(fā)進度較快的巴托利單抗、特納西普和HBM4003置于資金分配的優(yōu)先位置上。值得注意的一點是特納西普分配的資金并不多，只占融資總額的8％左右。從這一點上看來，在特納西普完成干眼癥的相關研究上市之后，和鉑醫(yī)藥可能暫時不考慮該藥的進一步適應癥擴張。
如果和鉑醫(yī)藥只是一家普通的生物創(chuàng)新藥企業(yè)，這樣的藥物靶點配置恐怕要遭人詬病。這些靶點大多有頭部產品已經進入Ⅱ／Ⅲ期臨床，比如Claudin 18．2靶點的Zolbetuximab、PD－L1／TGF－β靶點的M7824等。和鉑醫(yī)藥的產品研發(fā)如今才剛剛起步，甚至還在臨床前研發(fā)階段，怎么看都已經錯過了切入戰(zhàn)場的最佳時機。
但是和鉑醫(yī)藥的HCAb和HBICE平臺讓后發(fā)制人成為了可能�！皟H重鏈”抗體在基礎結構上的一系列優(yōu)勢讓和鉑醫(yī)藥研發(fā)的每款產品都有機會成為“Best－in－Class”。如果能在臨床價值上力壓其他產品，那么后發(fā)不僅不是劣勢，反而因為可以吸取先頭產品研發(fā)過程中積累的經驗教訓少走彎路，形成優(yōu)勢。
當然由于“僅重鏈”抗體的相關臨床實踐還比較少，我們無法準確判斷和鉑醫(yī)藥未來將帶來多大的臨床價值。但至少這種可能性對于時下仍處于早期研發(fā)階段的和鉑醫(yī)藥來說，是明顯的加分項。
作者：郝翰
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