美志的進展:搭建First in class抗腫瘤管線
在靶向藥物的臨床開發(fā)中,找到與疾病發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)的生物大分子(靶點),并研發(fā)出能夠阻斷該生物大分子作用的藥物,最終治愈疾病,這是開發(fā)靶向藥的底層邏輯。由于疾病是機體出現(xiàn)的異常狀態(tài),找到致病靶點并非難事,但針對這些靶點大分子開發(fā)出對應(yīng)的分子藥物才是創(chuàng)新藥研發(fā)的壁壘所在。
實際上只有極小部分的“易成藥”靶點能夠被分子藥物干預(yù),剩下約80%的是“不可成藥(undruggable)”的靶點。由此,一些“易成藥”的靶點已經(jīng)成為制藥企業(yè)爭奪的紅海,同賽道企業(yè)陸續(xù)推出“me better”或“best in class”的新藥,前仆后繼的進入臨床,可以預(yù)見這些藥物上市后的競爭將十分激烈。
為什么如此之多的靶點難以靶向成藥?原因是多方面的,如:靶點缺乏能夠直接參與蛋白功能調(diào)節(jié)的結(jié)合腔、難以開發(fā)出與靶點具有強親和力的分子等等。因此,如果有幸開發(fā)出針對這些難成藥靶點的新藥,在造福廣大患者的同時,更會推動新藥研究技術(shù)的發(fā)展。
動脈網(wǎng)于近期接觸到這樣一家專門針對難成藥靶點進行靶向藥物開發(fā)的生物技術(shù)企業(yè)——上海美志醫(yī)藥科技有限公司(簡稱:美志醫(yī)藥),公司旨在運用革命性靶蛋白降解技術(shù),針對傳統(tǒng)難成藥及不可成藥靶點進行藥物開發(fā)。
PROTAC策略:徹底摧毀致病蛋白
源于對新藥開發(fā)的巨大興趣,美志醫(yī)藥創(chuàng)始人舒永志時刻關(guān)注著國內(nèi)外小分子藥物研發(fā)的前沿技術(shù)。2015年,他開始關(guān)注并調(diào)研PROTAC技術(shù),預(yù)判其在未來將有巨大的發(fā)展空間。而屆時,中國還沒有一家專門從事PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè)。
舒永志是復(fù)旦大學生物醫(yī)藥博士,曾在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院從事多年小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā),在國內(nèi)較早從事PROTAC新藥開發(fā)。2017年,PROTAC技術(shù)從科研向臨床過渡,國外開始有藥企嘗試應(yīng)用該技術(shù)到新藥研發(fā)領(lǐng)域。舒博士覺得時機到了,因此聯(lián)合知名學術(shù)機構(gòu)的數(shù)位專家成立了美志醫(yī)藥,率先在國內(nèi)開啟了PROTAC創(chuàng)新藥研發(fā)之路。目前,美志醫(yī)藥擁有數(shù)條研發(fā)管線,10多項PROTAC技術(shù)專利和7項PCT專利。
那么PROTAC技術(shù)到底是什么?
談?wù)揚ROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)即蛋白降解靶向嵌合體技術(shù),首先不得不提及另一個名詞——泛素(Ubiquitin,Ub)。以色列科學家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose共同發(fā)現(xiàn)了泛素調(diào)節(jié)的蛋白降解過程,并因此獲得了2004年的諾貝爾化學獎。
泛素是維持蛋白平衡的一種關(guān)鍵因子,被它鏈接上的蛋白質(zhì)將會被運送到蛋白酶體中進行降解。PROTAC技術(shù)便是利用了細胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS),定向清除細胞中變性、變異或者致癌的蛋白,是一種新型的靶向治療方法。
PROTAC分子由三部分組成:靶向目標蛋白的Binder、招募蛋白降解體系Binder,以及中間連接的Linker,這可以形象地理解成一種雙功能小分子。
PROTAC分子示意圖
當PROTAC藥物分子進入細胞后,兩端分別靶向目標蛋白和E3泛素連接酶,形成一個“三元復(fù)合體”;復(fù)合體形成后,PROTAC一端連接的E3連接酶將介導(dǎo)泛素結(jié)合酶E2對目標蛋白進行泛素化處理,被多聚泛素化處理的目標蛋白會被蛋白酶體識別并降解,最終實現(xiàn)摧毀致病蛋白的目的。
在此過程中,靶蛋白配體不需要長時間占據(jù)結(jié)合位點,并且PROTAC在細胞內(nèi)還可多次循環(huán),發(fā)揮類似“生物催化劑”的作用。
PROTAC分子作用示意圖
也正是基于PROTAC分子這樣特殊的作用機理,讓其能夠解決現(xiàn)有抗癌靶向藥物的諸多痛點。
其一,PROTAC藥物可解決腫瘤藥物耐藥性問題:藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是靶蛋白突變導(dǎo)致傳統(tǒng)抑制劑與靶點之間的親和力降低,無法有效抑制該靶點的功能,從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物耐受。與之不同,PROTAC藥物是依賴催化特性將蛋白降解,無須高結(jié)合力即可高效降解靶蛋白,有望解決小分子抑制劑類藥物的耐藥問題。
其二,PROTAC藥物可攻克不可成藥及難成藥靶點壁壘:目前約有80%靶點仍為“不可成藥”或“難以成藥”靶點,傳統(tǒng)小分子藥物難以解決這一痛點。PROTAC藥物的催化特性跳過了藥物親和力橋梁,直接與目標蛋白作用,高效降解蛋白,可解決不可成藥及難成藥靶點藥物開發(fā)問題。
美志的進展:搭建First in class抗腫瘤管線
舒博士向動脈網(wǎng)介紹,從2017年公司成立至今,作為國內(nèi)第一批從事PROTAC技術(shù)研發(fā)的公司,美志醫(yī)藥基于PROTAC技術(shù)建立了自己的新藥研發(fā)平臺,并且已經(jīng)完成了數(shù)條核心管線的布局,覆蓋了血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等數(shù)個領(lǐng)域。其中針對血液瘤的候選藥物MZ-001具有顯著體內(nèi)外藥效和良好的成藥性,目前正在進行臨床前研究,將在2021年底前完成IND申報。
在融資方面,美志醫(yī)藥在2019年獲得閔行區(qū)創(chuàng)新引導(dǎo)基金“澤阜”基金的天使輪投資,公司的新一輪融資也正在進行中,融資所得計劃用于公司核心管線的IND申報。

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