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引言

TCR就像T細(xì)胞的眼睛，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)在茫茫細(xì)胞世界里識(shí)別出那些不速之客，也就是抗原。T 細(xì)胞有兩種受體, αβ和γδ, 每種類(lèi)型的TCR都是由兩條鏈組成的，αβ型就是α鏈和β鏈，γδ型則是γ鏈和δ鏈。這些鏈的基因片段是隨機(jī)組合的，這就保證了每個(gè)T細(xì)胞都能擁有獨(dú)一無(wú)二的識(shí)別能力，而且一個(gè)T細(xì)胞通常只裝備一種類(lèi)型的TCR。

T細(xì)胞受體：分工與特性

T 細(xì)胞有兩種受體：αβ和γδ。95%的T細(xì)胞的受體由α亞基和β亞基構(gòu)成，另外5%的T細(xì)胞受體由γ亞基和δ亞基構(gòu)成。αβ TCR是絕對(duì)的大頭，占了百分之九十五左右，它們就像是我們免疫系統(tǒng)的主力軍。它們通常還會(huì)帶著兩個(gè)助手，CD4或者CD8分子。CD4分子主要識(shí)別MHC II類(lèi)分子，而CD8分子主要識(shí)別MHC I類(lèi)分子。它們?cè)谛叵倮锝邮苓^(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)，確保不會(huì)誤傷自己人，也就是避免自身免疫反應(yīng)。相比之下，γδ TCR就顯得神秘多了，只占百分之五，但這個(gè)比例在不同個(gè)體或者不同狀態(tài)下可能會(huì)發(fā)生變化。更特別的是，大部分γδ T細(xì)胞既不帶CD4也不帶CD8。它們的訓(xùn)練方式和具體任務(wù)，目前還是免疫學(xué)界的一個(gè)未解之謎，可能識(shí)別的是還沒(méi)被加工提呈的原始抗原，功能非常多樣�？傊�，兩種TCR類(lèi)型在免疫系統(tǒng)中扮演互補(bǔ)角色，共同確保免疫監(jiān)視的全面性和有效性。

一旦TCR識(shí)別了由MHC分子所提呈的同源抗原，接下來(lái)T細(xì)胞表面發(fā)生識(shí)別的信號(hào)將傳遞至T細(xì)胞核內(nèi)。就像BCR一樣，αβ TCR有一個(gè)非常完美的胞外區(qū)可以結(jié)合它的配體，但是α和β蛋白的胞質(zhì)尾部只有大約3個(gè)氨基酸的長(zhǎng)度，太短了以至于無(wú)法傳遞信號(hào)。這時(shí)候大自然給我們配置了鈴鐺和口哨，也就是CD3蛋白復(fù)合體。這個(gè)復(fù)合體由四個(gè)不同的蛋白質(zhì)組成，分別是γ、δ、ε和ζ。CD3復(fù)合體就像一個(gè)信號(hào)放大器，它跟TCR α和β鏈一起打包運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面。TCR負(fù)責(zé)識(shí)別，CD3負(fù)責(zé)把信號(hào)傳回細(xì)胞內(nèi)部。所以，一個(gè)真正能干活的、成熟的TCR，其實(shí)是整個(gè)TCR加CD3復(fù)合體這個(gè)團(tuán)隊(duì)在工作。缺了任何一個(gè)成員，這個(gè)T細(xì)胞就沒(méi)法正常工作了。

當(dāng)TCR的α鏈和β鏈被首次發(fā)現(xiàn)時(shí)，人們認(rèn)為 TCR 的功能僅只是作為一個(gè) on/off 的開(kāi)關(guān)，其唯一功能是發(fā)出激活信號(hào)。但現(xiàn)在我們知道，事情沒(méi)那么簡(jiǎn)單。大自然要是真的只想做個(gè)開(kāi)關(guān)，干嘛用六種蛋白質(zhì)呢？這明顯是個(gè)多功能接口。同一個(gè)TCR，在不同的時(shí)間和地點(diǎn)，面對(duì)不同的情況，可以發(fā)出截然不同的信號(hào)。比如在胸腺里，如果TCR識(shí)別到了自身組織的MHC肽復(fù)合物，它就會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞自殺，這是為了防止未來(lái)發(fā)生自體免疫病。而在外周，如果T細(xì)胞的TCR識(shí)別到了敵人，但同時(shí)沒(méi)有收到必要的共刺激信號(hào)，比如B7信號(hào)，那它就會(huì)進(jìn)入一種失能狀態(tài)，也就是所謂的T細(xì)胞耗竭。當(dāng)然，如果一切條件都滿足，抗原識(shí)別加上共刺激信號(hào)，那TCR就能成功激活T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。所以TCR絕不是一個(gè)簡(jiǎn)單的開(kāi)關(guān)，它會(huì)根據(jù)場(chǎng)合和伙伴的不同，發(fā)出死亡、失能或激活的不同指令。

CD4和CD8: T細(xì)胞的“身份標(biāo)識(shí)"

T細(xì)胞家族里有兩大主力，一類(lèi)是殺傷性T細(xì)胞，他們是前線的特種兵，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)定點(diǎn)清除病毒、腫瘤細(xì)胞這些壞分子。另一類(lèi)是輔助性T細(xì)胞，它們更像是后勤指揮官，通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞的工作。殺傷性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的任務(wù)完全不同，它們需要識(shí)別不同的信號(hào)來(lái)源。

殺傷性T細(xì)胞主要識(shí)別MHC I類(lèi)分子提呈的抗原，而輔助性T細(xì)胞則主要識(shí)別MHC II類(lèi)分子提呈的抗原。這就引出了一個(gè)問(wèn)題，怎么保證殺傷性T細(xì)胞只識(shí)別MHC I類(lèi)分子，而輔助性T細(xì)胞只識(shí)別MHC II類(lèi)分子呢？答案就是我們之前提到的CD4和CD8這兩個(gè)助手。它們就像兩把精準(zhǔn)的鉗子，CD8專(zhuān)門(mén)鉗住MHC I類(lèi)分子，CD4則鉗住MHC II類(lèi)分子。這樣，T細(xì)胞就能準(zhǔn)確地找到并結(jié)合對(duì)應(yīng)類(lèi)型的MHC分子。

而且，這兩把鉗子不僅能讓T細(xì)胞牢牢抓住APC，它們的胞內(nèi)段也能傳遞信號(hào)，進(jìn)一步增強(qiáng)或調(diào)節(jié)T細(xì)胞的反應(yīng)。當(dāng)然，CD4和CD8這兩把鉗子也不是完全一樣的。CD4是一個(gè)單體蛋白，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單；而CD8則由兩個(gè)亞基組成，結(jié)構(gòu)上更復(fù)雜一些。這暗示著它們傳遞的信號(hào)可能有所不同。此外，與緊密貼合TCR的CD3復(fù)合體不同，CD4和CD8更像是松散地結(jié)合在TCR和CD3復(fù)合體旁邊。它們的作用時(shí)機(jī)也很有意思，當(dāng)TCR識(shí)別并結(jié)合MHC分子上的抗原肽后，CD4和CD8才會(huì)迅速行動(dòng)，牢牢鉗住這個(gè)三元復(fù)合物，起到穩(wěn)定作用，并且進(jìn)一步增強(qiáng)TCR傳遞的信號(hào)。這就像一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)作，TCR負(fù)責(zé)精準(zhǔn)識(shí)別，CD3負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞，CD4或CD8負(fù)責(zé)穩(wěn)定結(jié)合并提供額外的調(diào)控信號(hào)。

CD4+ 還是 CD8+？T細(xì)胞的命運(yùn)抉擇

那么，一個(gè)T細(xì)胞到底是選擇成為CD4陽(yáng)性還是CD8陽(yáng)性呢？這其實(shí)是一個(gè)命運(yùn)抉擇。在T細(xì)胞還在胸腺里學(xué)習(xí)成長(zhǎng)的時(shí)候，它們其實(shí)同時(shí)表達(dá)CD4和CD8，我們稱(chēng)之為雙陽(yáng)性細(xì)胞。隨著成熟，它們會(huì)做出選擇，要么放棄CD4，只留下CD8，變成CD8陽(yáng)性細(xì)胞，也就是未來(lái)的殺傷性T細(xì)胞；要么放棄CD8，只留下CD4，變成CD4陽(yáng)性細(xì)胞，也就是未來(lái)的輔助性T細(xì)胞。

這個(gè)選擇的關(guān)鍵因素是什么呢？目前最新的觀點(diǎn)認(rèn)為，很大程度上取決于這個(gè)T細(xì)胞的TCR到底更喜歡哪種MHC分子。如果它的TCR天生就對(duì)MHC 1類(lèi)分子情有獨(dú)鐘，那它就會(huì)傾向于下調(diào)CD4的表達(dá)，最終成為一個(gè)CD8陽(yáng)性的殺手。反之，如果它的TCR更偏愛(ài)MHC 2類(lèi)分子，那它就會(huì)選擇表達(dá)CD4，成為一個(gè)輔助者。至于具體的分子機(jī)制，科學(xué)家們還在努力研究，這確實(shí)是個(gè)挺復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，有點(diǎn)像B細(xì)胞決定是成為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，還是成為長(zhǎng)期巡邏的記憶細(xì)胞一樣，都是免疫系統(tǒng)精妙設(shè)計(jì)的一部分。

結(jié)語(yǔ)

T細(xì)胞受體TCR是T細(xì)胞識(shí)別抗原的核心，它像眼睛一樣觀察世界。CD3復(fù)合體則是信號(hào)傳遞的鈴鐺和口哨，確保識(shí)別到的信號(hào)能夠傳入細(xì)胞內(nèi)部。而CD4和CD8這兩個(gè)共受體，則像精準(zhǔn)的鉗子和導(dǎo)航員，它們不僅穩(wěn)定了TCR與MHC分子的結(jié)合，還傳遞了重要的輔助或殺傷信號(hào)，并且在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中決定了它的最終命運(yùn)。這三者協(xié)同合作，構(gòu)成了一個(gè)極其精密的信號(hào)接收、放大和調(diào)控系統(tǒng)，確保了T細(xì)胞能夠準(zhǔn)確、高效地執(zhí)行其免疫監(jiān)視和防御功能。

參考書(shū)目：《How the immune system works》

       原文標(biāo)題 : 《How the immune system works》：T細(xì)胞受體