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關(guān)于分子膠作為"開關(guān)分子"調(diào)控生物活性的研究，科學(xué)界已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)。正如先前在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域所展示的那樣（感興趣的朋友可參閱分子膠新應(yīng)用：給CAR-T安上可逆“安全開關(guān)”），這類小分子化合物展現(xiàn)出了精準(zhǔn)控制生物大分子的獨(dú)特優(yōu)勢。而最新發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的一項(xiàng)突破性研究，則將這一理念推向了基因編輯領(lǐng)域——科學(xué)家們巧妙地利用臨床常用藥物泊馬度胺（pomalidomide），為CRISPR系統(tǒng)裝上了可編程的"分子計(jì)時(shí)器"。

這項(xiàng)研究的精妙之處在于，它利用分子膠實(shí)現(xiàn)了對基因編輯活性的雙重控制：既能按需激活CRISPR-Cas9的"基因剪刀"功能，又能通過簡單的藥物干預(yù)精準(zhǔn)設(shè)定其"使用壽命"。這種動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制究竟是如何做到的？其分子設(shè)計(jì)背后隱藏著哪些創(chuàng)新思維？更重要的是，這種可控式基因編輯將如何改寫治療性基因編輯的應(yīng)用前景？讓我們一起來了解一下這項(xiàng)融合了分子膠與基因編輯的前沿突破。

為什么需要控制CRISPR的壽命？

CRISPR雖然強(qiáng)大，但它就像任何精密工具一樣，需要恰到好處的使用時(shí)間才能發(fā)揮最佳的效力。過長的編輯時(shí)間可能帶來三大問題：

安全性隱患： CRISPR編輯時(shí)間過長，可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)，即錯(cuò)誤地編輯非目標(biāo)基因；還可能引起染色體異常，甚至觸發(fā)P53介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)，增加潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。

免疫風(fēng)險(xiǎn)：人體可能對細(xì)菌來源的Cas9蛋白產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。

遞送限制： 傳統(tǒng)的CRISPR調(diào)控方法，例如通過FKBP融合引入的響應(yīng)元件，往往是龐大的蛋白質(zhì)片段（超過230個(gè)氨基酸）。這不僅可能影響CRISPR本身的活性，更重要的是，其巨大的體積會(huì)給病毒載體（如AAV）的包裝帶來困難，從而限制了CRISPR在體內(nèi)的廣泛應(yīng)用。

因此，如何精準(zhǔn)控制CRISPR的活性時(shí)長，即其“半衰期”，便成為了亟待解決的核心問題。

技術(shù)背景：CRISPR與分子膠的“天作之合”

要深刻理解這項(xiàng)研究的精妙之處，我們必須先回顧兩個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)概念：

CRISPR-Cas9： 這無疑是近年來生物醫(yī)學(xué)界最令人興奮的突破。它如同一把高精度“基因剪刀”，能夠精準(zhǔn)定位并修改DNA上的特定序列。CRISPR技術(shù)家族不僅包括Cas9核酸酶，還衍生出了“堿基編輯器”（如ABE，能夠?qū)崿F(xiàn)A·T到G·C的精確轉(zhuǎn)換，有望糾正近半數(shù)的已知致病點(diǎn)突變）和“轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器”（CRISPRi/a，用于特定基因的抑制或激活）。這些工具在多種疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但它們的精準(zhǔn)控制是確保療效和安全的關(guān)鍵。

分子膠：分子膠是一種小分子化合物，它能像膠水一樣，促進(jìn)伴侶蛋白與靶標(biāo)之間的相互作用。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們巧妙地利用了分子膠，實(shí)現(xiàn)了CRISPR工具與細(xì)胞自身的泛素連接酶復(fù)合體（e.g.CRBN）的連接。

研究思路：如何用分子膠為CRISPR設(shè)置“定時(shí)器”？

設(shè)計(jì)微型“降解標(biāo)簽”（Superdegron）： 研究人員將一個(gè)僅約60個(gè)氨基酸的泊馬度胺結(jié)合響應(yīng)元件（Superdegron，源自ZFP91-IKZF3蛋白）巧妙地融合到Cas9的不同位置，最終發(fā)現(xiàn)融合到Cas9的loop-231區(qū)域（LSD-Cas9）效果最佳。這一微型設(shè)計(jì)最大限度地避免了對Cas9活性的影響。

利用泊馬度胺實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控： 泊馬度胺作為一種分子膠，能夠促進(jìn)攜帶Superdegron的CRISPR工具與細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的泛素連接酶CRBN的緊密結(jié)合。這種結(jié)合會(huì)隨即啟動(dòng)CRISPR工具的泛素化過程，使其被細(xì)胞的蛋白酶體系統(tǒng)識(shí)別并降解。

重要發(fā)現(xiàn)：從“開關(guān)”到“精準(zhǔn)調(diào)諧”——CRISPR工具的全面可控性

Cas9的精準(zhǔn)降解與半衰期精控：泊馬度胺能夠以極高的效率和精準(zhǔn)性誘導(dǎo)LSD-Cas9降解，最快可在30分鐘內(nèi)完成，且低至12.7 nM的濃度下即可實(shí)現(xiàn)有效降解。

降解系統(tǒng)普適性： 這一創(chuàng)新的降解系統(tǒng)并非僅限于Cas9，它同樣能有效控制堿基編輯器（如ABE8e-SD6）和CRISPRi/a系統(tǒng)（如LSD-dCas9-BFP-KRAB和LSD-dCas9-VPR）的半衰期及活性，為多種CRISPR衍生工具提供精準(zhǔn)調(diào)控能力。

創(chuàng)新性“開關(guān)開啟”功能：通過降解CRISPR抑制蛋白AcrIIA4，成功激活了堿基編輯器的活性。

Cas9壽命對DNA修復(fù)路徑的關(guān)鍵影響：令人驚喜的是，Cas9的半衰期居然能顯著影響細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)的途徑，進(jìn)而改變基因編輯的最終產(chǎn)物。短壽命的Cas9更有利于促進(jìn)精確修復(fù)，而長壽命的Cas9則更容易導(dǎo)致非精確修復(fù)（如MMEJ），可能引發(fā)大片段缺失。這無疑為基因編輯策略帶來了更廣闊的維度。

體內(nèi)驗(yàn)證：通過AAV遞送拆分式ABE8e-SD6并結(jié)合泊馬度胺，研究人員成功控制了小鼠肝臟中Pcsk9基因的編輯效率，并有效調(diào)節(jié)了血漿Pcsk9水平。

展望與挑戰(zhàn)：推動(dòng)基因治療的未來

這項(xiàng)研究不僅解決了CRISPR面臨的多個(gè)核心問題，更為基因治療的未來描繪了激動(dòng)人心的圖景：

巨大的治療潛力： 這一策略能夠有效避免基因編輯工具過度活躍可能引發(fā)的免疫反應(yīng)或潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，顯著提升了基因療法的安全性。

卓越的通用性： 該平臺(tái)不僅適用于Cas9，還能廣泛應(yīng)用于堿基編輯器、CRISPRi/a等多種CRISPR衍生工具，展現(xiàn)出極強(qiáng)的普適性和模塊化特性。

然而，如同所有前沿的科學(xué)技術(shù)，這項(xiàng)研究也面臨著一些待解決的問題：

脫靶降解： 泊馬度胺作為一種藥物，仍可能在特定情況下降解其他非目標(biāo)蛋白（例如SALL4）。但研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功開發(fā)出具有更低脫靶效應(yīng)的泊馬度胺類似物（如化合物27/31），這有望在未來進(jìn)一步減少潛在的副作用。

體內(nèi)遞送： 雖然研究展示了與AAV遞送系統(tǒng)的兼容性，但AAV包裝效率的持續(xù)優(yōu)化仍然是基因治療領(lǐng)域的一個(gè)長期且關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。

那么，這項(xiàng)技術(shù)是否意味著基因編輯療法離臨床更近了呢？

我想，答案是肯定的。這項(xiàng)突破性的研究為我們提供了一套全新的方法和工具，能夠精確控制CRISPR基因編輯工具的劑量和半衰期，這無疑將極大地推動(dòng)CRISPR在治療領(lǐng)域的發(fā)展，讓我們離更安全、更有效的基因治療又近了一步！或許在不遠(yuǎn)的將來，我們真的可以像調(diào)節(jié)藥物劑量一樣，精準(zhǔn)控制基因編輯的“劑量”和持續(xù)時(shí)間。

參考資料：Journal of the American Chemical Society 2025 147 (27), 23844-23856

       原文標(biāo)題 : 分子膠 + 微型標(biāo)簽 = CRISPR的“智能遙控器”！