“基督城突變”通過(guò)抑制腦部炎癥發(fā)揮作用
新研究發(fā)現(xiàn),一種可延緩阿爾茨海默病發(fā)病的罕見基因突變,其作用機(jī)制在于抑制腦內(nèi)免疫細(xì)胞的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)為“腦部炎癥是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的核心驅(qū)動(dòng)因素”提供了新證據(jù),并暗示其可能成為此類疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。
威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院
6月23日
由威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine,WCM)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床前研究深入分析了 APOE3-R136S 突變(又稱“基督城突變”)的作用:該突變近期被發(fā)現(xiàn)可延緩遺傳性早發(fā)型阿爾茨海默病。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí),該突變通過(guò)抑制 cGAS-STING 通路(一種在阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病中異常激活的先天免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng))發(fā)揮保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn),使用一種類似藥物的抑制劑從藥理學(xué)層面阻斷 cGAS-STING 通路,可在臨床前模型中復(fù)現(xiàn)該突變的關(guān)鍵保護(hù)效應(yīng)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《免疫》(Immunity)雜志上。
研究于2025年6月23日發(fā)表在《Immunity》(最新影響因子:26.3)雜志上
“這是一項(xiàng)令人振奮的研究,它表明即使存在顯著的 tau 蛋白聚集,抑制 cGAS-STING 通路仍可能增強(qiáng)大腦對(duì)阿爾茨海默病的抵抗力,”該研究資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病 Burton P. 和 Judith B. Resnick 杰出教授兼 Helen 和 Robert Appel 阿爾茨海默病研究所所長(zhǎng)甘莉(Li Gan)博士表示。
本研究共同第一作者為 Sarah Naguib 博士、Chloe Lopez-Lee 博士和 Eileen Ruth Torres 博士,三人均為甘莉?qū)嶒?yàn)室博士后研究員。
阿爾茨海默病困擾著美國(guó)至少 700 萬(wàn)成年人,其病因與治療手段的探索長(zhǎng)期陷于困境。越來(lái)越多證據(jù)表明,tau 蛋白(而非淀粉樣蛋白)才是神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。然而,個(gè)體對(duì) tau 蛋白毒性的易感性或抵抗性機(jī)制仍不明確。盡管腦內(nèi)存在大量淀粉樣蛋白沉積,但“基督城突變”(Christchurch mutation)仍能保護(hù)個(gè)體免受 tau 蛋白病變和認(rèn)知能力下降的影響,這為破解謎題提供了重要線索。
APOE3基因中的基督城突變通過(guò)抑制腦部炎癥來(lái)預(yù)防tau蛋白病
這一罕見突變位于 APOE 基因(編碼膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——載脂蛋白E),最初由新西蘭基督城實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。2019 年,科學(xué)家在研究一個(gè)哥倫比亞家族性早發(fā)型阿爾茨海默病群體(患者通常在50歲前發(fā)。⿻r(shí)報(bào)告稱,一名攜帶兩份“基督城突變”的家族成員直至 70 多歲仍保持認(rèn)知健康。盡管其腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積嚴(yán)重,但 tau 蛋白水平卻較低。后續(xù)研究(主要在動(dòng)物模型中開展)證實(shí)了該突變的益處,但其保護(hù)機(jī)制尚未明確。
在最新研究中,甘莉團(tuán)隊(duì)將“基督城突變”引入易發(fā)生 tau 蛋白聚集的小鼠 APOE 基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該突變可保護(hù)動(dòng)物免受阿爾茨海默病典型特征的影響,包括 tau 蛋白聚集、突觸損傷和腦活動(dòng)紊亂。這些保護(hù)效應(yīng)可追溯至對(duì) cGAS-STING 通路的抑制——該通路本應(yīng)在應(yīng)對(duì)病毒威脅時(shí)激活,但在阿爾茨海默病中呈慢性激活狀態(tài)。
“該突變?cè)谀X功能層面改善疾病的效應(yīng)尤其令人鼓舞,此前從未有過(guò)相關(guān)報(bào)道,” Naguib 博士指出。
Sarah Naguib 博士
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),“基督城突變”的保護(hù)機(jī)制主要源于對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞(腦內(nèi)免疫細(xì)胞)炎癥狀態(tài)的調(diào)控。小膠質(zhì)細(xì)胞及其在阿爾茨海默病中的炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期被視為疾病進(jìn)程的潛在驅(qū)動(dòng)因素。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)使用 cGAS-STING 信號(hào)通路的小分子抑制劑治療 tau 蛋白病變小鼠時(shí),觀察到突觸保護(hù)效應(yīng)及腦細(xì)胞分子層面的改變,與保護(hù)性突變的作用高度相似。
鑒于 cGAS-STING 信號(hào)通路在疾病進(jìn)展中的作用證據(jù)不斷累積,研究團(tuán)隊(duì)正探索其在其他神經(jīng)退行性疾病中的角色,并在不同疾病動(dòng)物模型中測(cè)試抑制劑的療效。
“我們無(wú)法通過(guò)基因編輯將罕見的‘基督城突變’引入人體以預(yù)防阿爾茨海默病,”甘莉博士表示,“但靶向其調(diào)控的同一通路——cGAS-STING,可能為阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病提供全新治療策略。”
創(chuàng)立于1898年的威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院
參考文獻(xiàn)
Source:Weill Cornell Medicine
Alzheimer’s protective mutation works by taming inflammation in the brain
Reference:
Sarah Naguib et al, The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway, Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023. www.cell.com/immunity/abstract … 1074-7613(25)00244-4
原文標(biāo)題 : “基督城突變”通過(guò)抑制腦部炎癥發(fā)揮作用

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