呼吸道病毒聯(lián)合疫苗的發(fā)展和挑戰(zhàn)
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引言
由于呼吸道病毒，特別是流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和SARS-CoV-2病毒的共同傳播，國際社會目前正面臨嚴重的公共衛(wèi)生危機。僅季節(jié)性流感每年就影響全球5%~10%的成年人和20%~30%的兒童，導致3~500萬嚴重病例和約290000至650000人死亡。呼吸道合胞病毒感染是嬰兒、幼兒和老年人下呼吸道疾病的常見原因。據(jù)估計，全球每年有3300萬例病例、300多萬住院病例和約59600名5歲以下兒童死亡。而SARS-CoV-2引起的大流行使形勢進一步復雜化，迄今為止，全球報告了至少7.75億例病例和約700萬例死亡。雖然新冠大流行的非藥物干預措施最初導致呼吸道疾病傳播減少，但這些措施的放松也促使呼吸道感染反彈。在2022年冬季，流感、RSV和新冠的同時傳播使醫(yī)療資源出現(xiàn)了嚴重緊張。
疫苗在抗擊傳染病方面發(fā)揮著至關重要的作用，但流感、流感和RSV等呼吸道病毒帶來了獨特的挑戰(zhàn)。由于疫苗誘導的免疫力迅速下降和快速突變率，需要頻繁接種疫苗。作為應對，聯(lián)合疫苗通過將多種抗原合并到一起提供了獨特的優(yōu)勢，從而能夠同時預防各種疾病。此外，聯(lián)合疫苗還具有幾個社會效益：1）減少多次注射的需要，最大限度地減少副作用；2） 減少接種者和監(jiān)護人的醫(yī)療就診；3） 簡化疫苗管理和儲存；4） 提高疫苗接種的及時性和覆蓋率。最近在美國進行的一項大規(guī)模調查中發(fā)現(xiàn)，50%的受訪者贊成新冠/流感聯(lián)合疫苗。
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一、基于mRNA的聯(lián)合疫苗
mRNA疫苗平臺因其編碼各種抗原的靈活性以及將它們組合成單一制劑的便利性而脫穎而出。mRNA疫苗的生產(chǎn)特性，即其快速開發(fā)、可擴展性和成本效益，進一步增強了其吸引力。目前，針對各種呼吸道病毒的聯(lián)合mRNA疫苗的研究和開發(fā)正在迅速推進。
針對流感和新冠的聯(lián)合mRNA疫苗
莫德納公司有兩種針對流感和新冠的mRNA聯(lián)合疫苗正在進行臨床試驗。mRNA-1073是一種5價mRNA疫苗，編碼四種季節(jié)性甲型和乙型流感病毒的HA以及一種新冠病毒的全長刺突蛋白，目前正在對18-75歲的參與者進行1/2期試驗（NCT05375838）。另一種mRNA-1083疫苗編碼四種季節(jié)性流感病毒的HA和新冠刺突蛋白RBD和N末端結構域，正在兩個年齡特定的隊列中進行評估：隊列A為65歲以上的健康成年人，隊列B為50至65歲的健康成年人（NCT06097273）。此外，BioNTech也在研發(fā)一種針對新冠和流感的聯(lián)合疫苗，目前正處于II期臨床試驗階段（NCT05596734）。
針對RSV的聯(lián)合mRNA疫苗
莫德納還開發(fā)了兩種針對呼吸道合胞病毒和其他呼吸道病毒的組合疫苗：mRNA-1045，旨在提供針對季節(jié)性流感和呼吸道合胞病毒的保護；mRNA-1230，旨在預防季節(jié)性流感、新冠病毒和呼吸道合胞病毒。測試這些疫苗的1期研究目前正在50-75歲健康成年人中進行（NCT05585632）。
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二、亞單位聯(lián)合疫苗
亞單位疫苗僅包含選定的病原體關鍵抗原成分，這些成分能夠引發(fā)強烈的體液和細胞免疫反應。這種有針對性的方法最大限度地降低了通常與全病原體疫苗相關的不良反應風險，并簡化了制造過程。此外，亞單位疫苗是開發(fā)聯(lián)合疫苗的高度適應性平臺，能夠靶向多種病毒株。這種多功能性促進了針對多種呼吸道病毒聯(lián)合疫苗的探索。
重組蛋白聯(lián)合疫苗
獲批的流感、新冠和RSV重組蛋白疫苗分別利用了其獨特的三聚體I類跨膜糖蛋白——HA、刺突蛋白和PreF蛋白。開發(fā)組合蛋白疫苗的一種方法是將功能性重組蛋白混合在一起。一種針對流感和新冠的三價疫苗通過整合H1N1和H3N2流感病毒的全長、計算優(yōu)化的廣泛反應性抗原（COBRA）以及SARS-CoV-2刺突蛋白，并結合AddaVax佐劑進行開發(fā)。這種聯(lián)合疫苗引發(fā)的病毒特異性抗體、HI抗體和中和抗體的水平與單疫苗相當，并有效地保護K18-hACE2轉基因小鼠免受H1N1流感和新冠病毒的感染。
另外一種針對H1N1流感和新冠奧密克戎變異株的二價重組蛋白疫苗，使用了MF59佐劑。他們的研究結果表明，除了針對H1N1流感的HI抗體和針對奧密克戎的中和抗體外，這種疫苗還誘導了IgG、IgG1和IgG2a抗體的強烈反應。
創(chuàng)建組合重組蛋白疫苗的另一種方法涉及不同免疫原性蛋白的嵌合融合。一種新策略將新冠德爾塔變異株的RBD融合到H1血凝素（HA）的莖上，從而產(chǎn)生三聚嵌合可溶性蛋白疫苗。這種創(chuàng)新疫苗成功地引發(fā)了高持久的中和抗體反應。
病毒樣顆粒聯(lián)合疫苗
VLP疫苗基于病毒的特殊特性，即其結構蛋白、包膜蛋白和衣殼蛋白可以在沒有病毒基因組的情況下自組裝或共同組裝。除了能夠呈現(xiàn)天然的膜結合構象外，VLP技術在生產(chǎn)方面具有成本效益，在靶向選擇性抗原方面具有優(yōu)勢，顯示出顯著的安全性和免疫原性。
一種聯(lián)合疫苗創(chuàng)新性地將新冠RBD（其N末端連接GM-CSF，C末端連接GPI）結合到流感包膜VLP中，使用GPI錨介導GPI-IL-12。細胞因子GM-CSF和IL-2作為佐劑發(fā)揮作用，通過招募和激活關鍵的免疫細胞來增強免疫原性。GPI錨有助于將外源蛋白整合到流感VLP或兩親性微/納米顆粒的脂質雙層中，使病毒抗原能夠直接呈遞給免疫系統(tǒng)，誘導迅速而明顯的免疫反應。
納米顆粒聯(lián)合疫苗
一種針對新冠和季節(jié)性流感的復合納米粒子疫苗，利用全長重組SARS-CoV-2刺突蛋白和四種全長重組HA蛋白作為抗原。重組蛋白使用桿狀病毒-昆蟲細胞系統(tǒng)表達，納米粒子圍繞聚山梨酯80核組裝，形成多個三聚蛋白，疫苗使用Matrix-M佐劑佐劑。在雪貂和倉鼠身上進行測試后，該疫苗誘導了針對這兩種病毒的抗體，其水平與每種疫苗單獨提供的水平相當。此外，在澳大利亞進行了一項I/II期試驗中（NCT04961541），表明該疫苗具有良好的耐受性和免疫原性。
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三、病毒載體聯(lián)合疫苗
病毒載體疫苗不僅能夠引發(fā)細胞和體液免疫反應，而且能夠刺激細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。此外，病毒載體疫苗提供了非侵入性給藥方法的便利，如鼻噴霧劑和霧化，同時具有不良反應發(fā)生率低和疫苗粘性降低的優(yōu)點。此外，它們引發(fā)的粘膜免疫反應在有效預防呼吸道病毒傳播方面起著至關重要的作用。
腺病毒載體聯(lián)合疫苗
一種針對流感和新冠的聯(lián)合疫苗，名為AdC68-CoV/flu，該疫苗結合了新冠RBD與H7N9流感HA的融合免疫原，并利用鐵蛋白通過形成納米顆粒來增強免疫原性。在小鼠研究中，該疫苗成功引發(fā)了針對H7N9流感和新冠的抗體反應，RBD特異性T細胞反應，并提供了對這些病毒的完全保護。然而，該疫苗對H3N2和新冠變體僅誘導有限的免疫反應，突顯了對季節(jié)性流感和新冠抗原性多樣提供廣泛保護的挑戰(zhàn)。
基于流感病毒的聯(lián)合疫苗
基于流感病毒的聯(lián)合疫苗，其工作原理是將外源蛋白整合到減毒或復制缺陷型流感病毒中，從而引發(fā)針對這兩種病原體的強烈免疫反應。不同的團隊使用不同的策略，將流感病毒作為載體，設計針對流感和新冠的聯(lián)合疫苗。一種設計通過將新冠RBD的融合片段和流感神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白的跨膜結構域插入流感HA基因中，設計了一種嵌合病毒。這種設計允許流感病毒包膜同時展示流感HA蛋白和新冠RBD結構域。這種嵌合病毒，無論是滅活形式還是減毒活疫苗，都成功地在小鼠體內誘導了針對流感和新冠的保護性免疫反應。另外一種設計用膜錨定的SARS-CoV-2 RBD區(qū)域取代了流感基因組中的NA基因編碼區(qū)域，創(chuàng)建了一種多周期復制的流感病毒載體疫苗，該疫苗是缺失NA的，同時針對流感和新冠。
基于VSV的聯(lián)合疫苗
基于重組水皰性口炎病毒（rVSV）的疫苗平臺，用外源免疫原替代VSV糖蛋白，能夠從單次劑量產(chǎn)生快速而強大的免疫反應，并提供對各種病原體的保護，如埃博拉、寨卡、艾滋病毒和尼帕病毒。一種減毒rVSV疫苗設計了嵌合蛋白，以同時表達新冠刺突蛋白的特定區(qū)域和高度保守的流感M2外結構域（M2e）。這種疫苗誘導了強烈的體液和細胞免疫反應，為倉鼠或小鼠提供了顯著的保護，使其免受新冠德爾塔變種以及H1N1和H3N2流感感染的挑戰(zhàn)。
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結語
在用于聯(lián)合疫苗的各種平臺中，每種平臺都顯示出獨特的優(yōu)勢。例如，基于mRNA的疫苗平臺提供了快速的制造時間，并能夠靈活地結合多種病原體或血清型，使其成為一種有前景的泛呼吸道病毒疫苗策略。亞單位疫苗平臺，它因其成本效益高的生產(chǎn)和呈現(xiàn)高密度、正確折疊抗原的能力而受到認可，這些抗原確保了安全性和免疫原性。然而，由于化學不相容性和潛在的免疫干擾，將各種病毒的不同抗原組合成單一疫苗具有挑戰(zhàn)。另一方面，
VLP和納米粒子具有高度有序的結構組織的內在特性，這可以確保聯(lián)合疫苗中每種抗原的結構穩(wěn)定�？傊�，隨著流感、新冠和RSV等呼吸道病毒隨著時間的推移而演變，疫苗設計必須適應這些不斷變化的流行病學模式。因此，針對包括新毒株的靈活性的疫苗開發(fā)策略對于有效和廣泛的保護至關重要，針對呼吸道病毒的聯(lián)合疫苗是未來疫苗開發(fā)的重要方向。
參考資料：
1.Towards broad-spectrum protection: the development and challenges of combined respiratory virus vaccines. Front Cell Infect Microbiol. 2024; 14: 1412478.
原文標題 : 呼吸道病毒聯(lián)合疫苗的發(fā)展和挑戰(zhàn)
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