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TRIM3通過促進SLC7A11/xCT k11相關的泛素化和降解，加速非小細胞肺癌的鐵凋亡

2024-03-29 16:39

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

鐵死亡是一種獨特的由鐵依賴性脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡模式，據(jù)報道在腫瘤抑制中起著至關重要的作用。據(jù)報道，鐵死亡的激活有助于癌癥治療的療效，如化療、放療和免疫檢查點阻斷。因此，更好地了解鐵死亡可能會為非小細胞肺癌帶來新的治療策略。

肺癌仍然是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內每年導致179.6萬例癌癥相關死亡(約占總病例的18.4%)。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的85%以上，其兩種主要亞型是肺腺癌(LUAD)和肺鱗癌(LUSC)，約占NSCLC病例的80%。盡管有化療、放療和免疫治療，但由于化療/放療耐藥和免疫原異質性，晚期肺癌患者的5年生存率仍然不理想，降至0-10%，而早期患者的5年生存率為60%。因此，迫切需要探索新的非小細胞肺癌治療策略。

TRIM3是環(huán)型E3連接酶的一員，首次被發(fā)現(xiàn)與肌球蛋白相關并介導其靶蛋白在細胞內的轉運。最近，TRIM3被證明參與多種人類癌癥的生物過程，包括細胞增殖、細胞凋亡和細胞分化。

經(jīng)典的細胞抗鐵死亡機制是由SLC7A11(也稱為xCT)信號軸實現(xiàn)的�？缒さ鞍譙LC7A11作為鐵死亡的核心調控因子，能夠輸出細胞內谷氨酸，輸入細胞外胱氨酸，從而抑制鐵死亡。SLC7A11的表達和活性在多個水平上受到調控。在氧化應激條件下，SLC7A11的轉錄可被應激反應性轉錄因子誘導，包括核因子紅細胞2相關因子2(NRF2)和活化轉錄因子4(ATF4)，以及組蛋白H3的甲基化。除了轉錄水平的調控外，SLC7A11的表達也受到翻譯后水平的控制。例如，去泛素酶OTUB1可以與SLC7A11相互作用，維持SLC7A11蛋白的穩(wěn)定性。

為了探究SLC7A11在NSCLC進展中的失調及TRIM3在非小細胞肺癌中的作用，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院Zhangjie Wang等人，開展了相關研究，并于2024年在《Cell death and differentiation》雜志（IF=12.4，Q1）發(fā)表了題為“TRIM3 facilitates ferroptosis in non-small cell lung cancer through promoting SLC7A11/xCT K11-linked ubiquitination and degradation”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1.細胞培養(yǎng)

2.質粒構建

3.RNA分離提取和實時q-PCR

4.人體組織和免疫組織化學(IHC)

5.集落形成及CCK-8測定

6.細胞侵襲、遷移和劃痕試驗

7.體內泛素化試驗

8.Western blot

9.皮下腫瘤異種移植動物模型

10.丙二醛(MDA)、4-羥基壬烯醛(4-HNE)檢測

11.測定活性氧和脂質氧化水平

文章主要內容摘要

ABSTRACT

鐵死亡是一種獨特的受調節(jié)的壞死細胞死亡形式，是由過度的鐵依賴性脂質過氧化引起的。然而，人類癌癥中驅動鐵死亡的潛在機制仍然難以捉摸。這項研究發(fā)現(xiàn)TRIM3，一種E3泛素蛋白連接酶，是鐵死亡的關鍵調節(jié)因子。TRIM3在肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細胞癌(LUSC)兩種主要的非小細胞肺癌(NSCLC)中表達下調。過表達TRIM3通過提高細胞ROS水平和脂質過氧化促進細胞死亡。此外，體內研究發(fā)現(xiàn)TRIM3過表達降低了NSCLC細胞的致瘤性，表明TRIM3在NSCLC中具有抑瘤作用。機制上，TRIM3通過其NHL結構域直接與SLC7A11/xCT相互作用，導致SCL7A11在K37位點催化k11連接的xCT泛素化，從而促進SLC7A11的蛋白酶體介導的降解。重要的是，在臨床NSCLC樣本中，TRIM3表達與SCL7A11表達呈負相關，低TRIM3表達與較差的預后相關。本文發(fā)現(xiàn)TRIM3作為腫瘤抑制因子，可通過降解SLC7A11抑制NSCLC的腫瘤發(fā)生，提示一種新的治療NSCLC的策略。

簡而言之，本研究的主要內容有：

1、 TRIM3在非小細胞肺癌中下調

2、 TRIM3過表達可抑制肺癌細胞的增殖和侵襲

3、 TRIM3促進肺癌細胞鐵死亡

4、 TRIM3促進xCT降解

5、 TRIM3在K37位點催化k11連接的xCT泛素化

6、 TRIM3通過xCT促進NSCLC細胞鐵細胞凋亡

7、在臨床NSCLC樣本中，TRIM3與xCT蛋白水平呈負相關