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為什么新抗原疫苗可能成為下一個重大的癌癥免疫治療突破口?

2019-03-13 09:49
動脈網
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2017年7月,英國科學雜志《Nature》同期發(fā)表兩項獨立臨床I期試驗結果,通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序,尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的新抗原(neoantigen),然后構建個性化的腫瘤疫苗,回輸到體內激活免疫細胞,并殺死帶有上述抗原的腫瘤細胞。這是首次在臨床試驗中取得成功的癌癥疫苗研究。

一直以來,人們就期望著有一種疫苗,能幫助免疫系統(tǒng)識別并根除癌癥。目前看來,新生抗原是腫瘤免疫治療的理想靶標。因為新生抗原只在腫瘤中進行特異性表達,所以幾乎不太可能誘導耐受性,損傷正常組織細胞。

根據CBinsights在最近發(fā)布的一份報告中的觀點,新抗原疫苗和之前那些失敗的腫瘤疫苗非常不同,它是一種高度“個性化”的疫苗,已經被奉為癌癥治療的下一個重大突破。

以下是動脈網為您編譯的該報告的主題內容:

一、新抗原是什么?

二、新抗原疫苗帶來了更個性化的癌癥治療藥物

二、新抗原疫苗如何發(fā)揮作用?

三、研究進程如何?

四、開發(fā)新抗原疫苗的公司

五、新抗原疫苗下一步如何發(fā)展?

免疫療法已在抗癌斗爭中占據了中心地位。一些免疫療法通過尋找存在于癌細胞表面的抗原(通常由蛋白質組成)來治療疾病。有時,正常細胞也會表達某些抗原,這些抗原如果被大量破壞,會對健康構成巨大威脅。

因此,研究人員越來越多地將新抗原疫苗作為一種癌癥治療方案。

新抗原是什么?

新抗原是僅在癌細胞上發(fā)現的蛋白質片段。由于它們的獨特性質,靶向它們可以讓患者的免疫系統(tǒng)發(fā)現并攻擊癌細胞,而不是攻擊健康細胞。

自2015年首次使用這種新抗原疫苗進行人體臨床試驗以來,人們對該領域的興趣不斷上升。

人們對新抗原的興趣變化

癌細胞難以追蹤,因為它們具有不斷適應不同環(huán)境的神奇能力。而新抗原提供了一種新的、復雜的方法來追蹤這些癌細胞。

雖然這仍然是一個新的研究領域,只有早期的數據可用,但我們已經可以看到既有企業(yè),以及初創(chuàng)企業(yè)在這一領域進行投資。

下面,我們將深入研究新抗原疫苗的工作原理,以及為什么這項技術可能是治愈癌癥的關鍵。

新抗原疫苗帶來了更個性化的藥物

癌癥是棘手的,因為異常細胞的快速生長往往可以繞過許多防御機制,不被免疫系統(tǒng)發(fā)現。此外,抗原經常在正常細胞和癌細胞上表達,使身體免疫力低下的部位更容易受到攻擊。

這就為新抗原的介入提供了機會。

新抗原是癌癥特異性突變

可以把新抗原想象成癌細胞表面的無線電天線。

我們的目標是找到這些天線,并觸發(fā)被稱為T細胞的白細胞來攻擊癌細胞。

由于只有癌細胞表達新抗原,因此這些新抗原是免疫系統(tǒng)在不傷害正常細胞的情況下攻擊的理想目標。如果研究人員能夠預測出患者腫瘤上存在哪些抗原,他們就能夠使免疫系統(tǒng)去追蹤這些抗原。

一般癌癥免疫周期

新抗原有兩種亞型:

共享新抗原,這不是個體或腫瘤類型所特有的,兩個不同的人也可能擁有相同的新抗原。

個性化新抗原,對個體腫瘤具有高度特異性。

由于某些癌癥的高突變率,導致產生更多的新抗原。但這實際上是可取的,因為更多的新抗原意味著更多的免疫系統(tǒng)追蹤目標。

這種情況發(fā)生在黑色素瘤(皮膚癌)和肺癌等癌癥上,這就是探索使用新抗原疫苗的新臨床試驗針對這些癌癥的原因。事實上,自2015年以來,使用新抗原疫苗的3項關鍵臨床試驗都以黑色素瘤為靶點。

新抗原疫苗遞送平臺

疫苗通常由它們試圖攻擊的細胞的弱化或死亡形式組成,研究人員正在據此尋求開發(fā)個性化的基于新抗原的疫苗。這種疫苗可以注射到患者體內,幫助刺激免疫反應。

除了選擇產生最強免疫反應的新抗原外,研究人員目前還在進行研究,以評估哪些新抗原傳遞平臺最有效。

由于每種疫苗的生物學特性不同,每種疫苗平臺都有其自身優(yōu)缺點,但它們都試圖利用新抗原來誘導抗腫瘤反應。

以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗平臺,有幾個基于這些平臺的早期臨床試驗正在進行中。

合成長肽疫苗(Synthetic long peptide,SLP):多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。它可以同時調用兩種類型的T細胞(機體的防御細胞)來引發(fā)免疫反應。

然而,與其他平臺不同的是,SLP疫苗需要疫苗中的額外成分——佐劑(adjuvant)。佐劑必須與新抗原一起使用,才能使疫苗正常工作并激活免疫反應。

RNA疫苗:產生新抗原多肽的RNA分子也可作為靶向癌細胞的疫苗平臺。

RNA疫苗不需要額外的佐劑來刺激免疫反應,因為它是許多病原體的遺傳物質,我們的免疫系統(tǒng)已經對這些病原體分子保持警惕。然而,這種疫苗平臺研發(fā)起來也相對困難。

樹突狀細胞疫苗:樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞(APCs)在人體免疫中發(fā)揮重要作用,它們處理抗原并將其呈遞在細胞表面,然后刺激T細胞反應。它的缺點有兩個,一是高成本,二是勞動密集型制造過程。

以病毒或細菌為基礎的傳遞平臺也被用來在這些疫苗中攜帶新抗原。一種叫做單核增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)的細菌已經成為一種有潛力的選擇。

新抗原疫苗如何發(fā)揮作用?

大多數研究人員使用計算機模擬方法,該方法使用算法預測哪些新抗原將根據患者的腫瘤特征,使免疫系統(tǒng)最有效地發(fā)揮作用。

相反,有些人選擇離體方法,提取腫瘤細胞并進行實驗,以確定哪些新抗原產生哪種效應。

新抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤情況進行個性化接種的,雖然不同的公司在開發(fā)這些疫苗時會存在一些差異,但制造新抗原疫苗也存在一般步驟:

1、對腫瘤進行活檢。從病人身上提取腫瘤樣本,進行進一步的實驗室測試。這使得研究人員有能力對腫瘤的輪廓做出更詳細的推斷;

2、進行測序和計算分析。研究人員對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子組(基因組中最終產生蛋白質的部分)進行測序。這使得研究人員能夠在腫瘤細胞中尋找獨特的突變,比如插入或刪除額外的DNA堿基對;

3、預測并選擇特定的新抗原作為靶點。這一步涉及識別患者特定的腫瘤突變,即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統(tǒng)的反應,并吸引T細胞攻擊癌細胞。一些公司正在開發(fā)它們的數據,以及預測算法,以達到更高的精確度;

4、開發(fā)個性化疫苗;陬A測的新抗原能夠刺激免疫系統(tǒng)對癌細胞發(fā)起攻擊,利用傳遞載體(如肽、RNA等)設計個性化疫苗;

5、注射新抗原疫苗。開發(fā)出疫苗之后,將其注射給病人。

檢查點抑制劑可以提高新抗原疫苗的效率。

一些公司將上述疫苗與另一種免疫療法(檢查點抑制劑)結合起來,以加強免疫系統(tǒng)對仍可能逃脫的癌細胞的攻擊。

正常情況下,免疫系統(tǒng)利用T細胞追捕外來病原體,如細菌或病毒,然后部署其他免疫細胞進行攻擊。

但是癌細胞的獨特之處在于它們能夠避免被免疫細胞發(fā)現。

事實上,癌細胞可以隱藏在細胞表面的“盾牌”后面,欺騙T細胞。這使得癌細胞能夠與正常細胞融合,避免引發(fā)免疫攻擊。

這就是檢查點抑制劑發(fā)揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞,使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。

檢查點抑制劑屬于核心免疫療法類別,通常由靜脈注射,自2011年以來已經有批準藥物進入市場。這種療法與新抗原疫苗進行聯合治療,可獲得更高的癌細胞根除效率。

研究進程如何?

與檢查點抑制劑等經驗豐富的療法相比,新抗原疫苗在癌癥免疫治療領域仍然很新。雖然在本世紀初有研究證明了免疫系統(tǒng)和新抗原之間的關系,但人類研究才剛剛起步。

2015年,首個使用新抗原疫苗的人類臨床試驗公布了試驗結果。

該研究招募了3名黑色素瘤患者,每位患者接種一種以樹突狀細胞為載體的疫苗。結果表明,這些新抗原的釋放刺激了更多T細胞的產生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統(tǒng),對需要攻擊的癌細胞做出反應。

2017年,另外兩項研究發(fā)表了關于檢測新抗原疫苗對人類有效性的試驗結果。

Neon Therapeutics公司的兩位聯合創(chuàng)始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進行了其中一項研究。在這項研究中,6名黑色素瘤患者接種了一種由多達20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2.5年內,其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點抑制劑的額外治療后,癌癥痊愈。

研究設計如下圖所示:

圖片來源:CBinsights

在2017年的另一項研究中,德國美因茨約翰內斯古騰堡大學(Johannes Gutenberg University of Mainz)研究人員、癌癥治療公司BioNTech創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Ugur Sahin利用RNA分子研發(fā)疫苗,每種疫苗都含有10種新抗原混合物。

這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23個月內,8名患者擺脫了癌癥,一名患者在接受檢查點抑制劑治療后病情好轉。

如上所述,侵襲性皮膚癌黑色素瘤是這3個臨床試驗的關鍵靶點,因其高突變率,使得新抗原更容易攻擊癌癥。

制造新抗原疫苗的公司

制藥公司正在使用不同的技術和平臺開發(fā)其專有的新抗原疫苗。下面,我們來看看該領域的主要參與者,以及他們所取得的進展。

BioNTech

德國的BioNTech公司是新抗原疫苗領域的關鍵參與者。

該公司針對癌癥的個體化疫苗(IVAC))Mutanome平臺利用RNA分子定制新抗原疫苗,其FixVAC治療針對癌癥患者之間的共享抗原。

BioNTech正在使用其IVAC Mutanome平臺進行臨床試驗,該平臺針對三陰性乳腺癌、黑色素瘤和多種腫瘤類型。根據該公司的計劃,其中一項試驗與制藥公司基因泰克(Genentech)合作進行。

BioNTech已從富達投資(Fidelity Investments)和Redmile Group等投資者那里獲得了總計2.7億美元的公開融資。去年8月,該公司還宣布與輝瑞制藥(Pfizer)建立了合作伙伴關系,雙方共投資1.2億美元開發(fā)基于mRNA的流感疫苗。

Genocea Biosciences

Genocea Biosciences的ATLAS平臺使用離體方法來創(chuàng)建個性化的新抗原疫苗。2014年上市之前,Genocea就從北極星(Polaris Partners)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)和強生創(chuàng)新(Johnson & Johnson Innovation)等公司籌集了9100萬美元。

該公司主要的新抗原癌癥疫苗GEN-009目前正在為其包括黑色素瘤、肺癌在內的1a/2期臨床試驗招募患者。

Genocea在去年11月舉行的第33屆癌癥免疫治療學會(SITC)年會上公布的最新數據顯示,在小鼠模型中可能存在“抑制性”新抗原,這種新抗原能促進腫瘤生長。這一新數據表明,免疫系統(tǒng)的反應也可能被這類促進腫瘤增殖的新抗原所操縱。

Neon Therapeutics

Neon Therapeutics也是新抗原領域的一個重要參與者,它的兩位聯合創(chuàng)始人Nir Hacohen和Catherine Wu進行了上述3項關鍵臨床試驗中的一項。事實上,Neon的藥物研發(fā)是麻省理工學院布羅德研究所、哈佛大學以及達納-法伯癌癥研究所共同努力的結果。

和該領域的其他公司一樣,Neon的藥物產品線包括一種個性化疫苗(NEO-PV-01)和一種共享抗原疫苗(NEO-SV-01)。

該公司第一階段臨床試驗于2016年開始,包括由合成肽制成的新抗原疫苗,并添加了檢查點抑制劑Nivolumab。該試驗針對黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌。

去年8月上市前,Neon公開募集了總共1.61億美元資金。投資者包括Third Rock Ventures、Nextech investment、Access Industries和Wellington Management。

Gritstone Oncology

Gritstone Oncology采用計算機模擬方法來處理新抗原疫苗,并使用其專有的AI平臺EDGE來預測哪些新抗原將導致更高的免疫細胞部署可能性。

該公司有兩種新抗原產品,GRANITE-001根據每個患者的具體腫瘤情況進行個性化治療,而SLATE-001則用于具有某些共同新抗原的患者。

Gritstone有一項針對晚期實體腫瘤(肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌和結腸直腸癌)的國際1/2期臨床試驗。該試驗原定于2018年10月開始,但尚未開始招募患者。

在從Versant Ventures、Clarus和谷歌風投等投資者那里融得1.95億美元資金后,Gritstone于2018年9月份上市。

其他公司

生物技術公司Agenus正在開發(fā)其AutoSynVax (ASV)新抗原疫苗,該疫苗與佐劑一起,用于實體腫瘤患者,目前正在進行第一期試驗。

2016年以來,專注于mRNA的癌癥治療公司Moderna Therapeutics與制藥巨頭默克(Merck)合作,利用Keytruda開發(fā)了基于mRNA的個性化癌癥疫苗。Keytruda是一種幫助免疫系統(tǒng)檢測癌細胞的抗體。

新抗原的下一步是什么?

目前新抗原面臨的挑戰(zhàn)包括個性化疫苗的配方,以及制造過程中的時間滯后問題。

針對患者的腫瘤特征,每種疫苗都具有特異性,需要時間來提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會刺激理想的免疫反應、研發(fā)疫苗,然后進行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善,未來這些時間線都可能會縮短。

新抗原疫苗在對抗癌癥方面,仍是相對較新的方法。

到目前為止,業(yè)內只進行了小規(guī)模的1期臨床試驗,主要集中于高突變癌癥,如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著制藥公司加緊進行更多的第二階段試驗,證明各自疫苗的有效性,這一領域將成為更大的研究重點。

特別是,隨著研究人員對新抗原了解的不斷加深,使用檢查點抑制劑或化療的聯合療法可能會更加普遍。

我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前,研究主要集中在注射新抗原來刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點上,但也開始出現一些著眼于其他策略的新興研究。

例如,Ziopharm Oncology公司的睡美人(Sleeping Beauty)新抗原產品旨在設計T細胞受體(TCRs)。這種受體位于T細胞表面,能夠識別新抗原并殺死腫瘤細胞。

轉基因T細胞的轉移提供了另一種靶向新抗原的方法,并可能與新抗原疫苗一起,作為一種雙重療法。

隨著越來越多的科學數據揭示新抗原治療的療效,以及它如何影響不同的癌癥類型(包括低突變率和高突變率),新抗原疫苗正逐漸成為癌癥研究中的一個有前景的領域。

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