為什么新抗原疫苗可能成為下一個重大的癌癥免疫治療突破口？
2017年7月，英國科學雜志《Nature》同期發(fā)表兩項獨立臨床I期試驗結果，通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序，尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的新抗原（neoantigen），然后構建個性化的腫瘤疫苗，回輸到體內激活免疫細胞，并殺死帶有上述抗原的腫瘤細胞。這是首次在臨床試驗中取得成功的癌癥疫苗研究。
一直以來，人們就期望著有一種疫苗，能幫助免疫系統(tǒng)識別并根除癌癥。目前看來，新生抗原是腫瘤免疫治療的理想靶標。因為新生抗原只在腫瘤中進行特異性表達，所以幾乎不太可能誘導耐受性，損傷正常組織細胞。
根據CBinsights在最近發(fā)布的一份報告中的觀點，新抗原疫苗和之前那些失敗的腫瘤疫苗非常不同，它是一種高度“個性化”的疫苗，已經被奉為癌癥治療的下一個重大突破。
以下是動脈網為您編譯的該報告的主題內容：
一、新抗原是什么？
二、新抗原疫苗帶來了更個性化的癌癥治療藥物
二、新抗原疫苗如何發(fā)揮作用？
三、研究進程如何？
四、開發(fā)新抗原疫苗的公司
五、新抗原疫苗下一步如何發(fā)展？
免疫療法已在抗癌斗爭中占據了中心地位。一些免疫療法通過尋找存在于癌細胞表面的抗原（通常由蛋白質組成）來治療疾病。有時，正常細胞也會表達某些抗原，這些抗原如果被大量破壞，會對健康構成巨大威脅。
因此，研究人員越來越多地將新抗原疫苗作為一種癌癥治療方案。
新抗原是什么？
新抗原是僅在癌細胞上發(fā)現的蛋白質片段。由于它們的獨特性質，靶向它們可以讓患者的免疫系統(tǒng)發(fā)現并攻擊癌細胞，而不是攻擊健康細胞。
自2015年首次使用這種新抗原疫苗進行人體臨床試驗以來，人們對該領域的興趣不斷上升。
人們對新抗原的興趣變化
癌細胞難以追蹤，因為它們具有不斷適應不同環(huán)境的神奇能力。而新抗原提供了一種新的、復雜的方法來追蹤這些癌細胞。
雖然這仍然是一個新的研究領域，只有早期的數據可用，但我們已經可以看到既有企業(yè)，以及初創(chuàng)企業(yè)在這一領域進行投資。
下面，我們將深入研究新抗原疫苗的工作原理，以及為什么這項技術可能是治愈癌癥的關鍵。
新抗原疫苗帶來了更個性化的藥物
癌癥是棘手的，因為異常細胞的快速生長往往可以繞過許多防御機制，不被免疫系統(tǒng)發(fā)現。此外，抗原經常在正常細胞和癌細胞上表達，使身體免疫力低下的部位更容易受到攻擊。
這就為新抗原的介入提供了機會。
新抗原是癌癥特異性突變
可以把新抗原想象成癌細胞表面的無線電天線。
我們的目標是找到這些天線，并觸發(fā)被稱為T細胞的白細胞來攻擊癌細胞。
由于只有癌細胞表達新抗原，因此這些新抗原是免疫系統(tǒng)在不傷害正常細胞的情況下攻擊的理想目標。如果研究人員能夠預測出患者腫瘤上存在哪些抗原，他們就能夠使免疫系統(tǒng)去追蹤這些抗原。
一般癌癥免疫周期
新抗原有兩種亞型：
共享新抗原，這不是個體或腫瘤類型所特有的，兩個不同的人也可能擁有相同的新抗原。
個性化新抗原，對個體腫瘤具有高度特異性。
由于某些癌癥的高突變率，導致產生更多的新抗原。但這實際上是可取的，因為更多的新抗原意味著更多的免疫系統(tǒng)追蹤目標。
這種情況發(fā)生在黑色素瘤（皮膚癌）和肺癌等癌癥上，這就是探索使用新抗原疫苗的新臨床試驗針對這些癌癥的原因。事實上，自2015年以來，使用新抗原疫苗的3項關鍵臨床試驗都以黑色素瘤為靶點。
新抗原疫苗遞送平臺
疫苗通常由它們試圖攻擊的細胞的弱化或死亡形式組成，研究人員正在據此尋求開發(fā)個性化的基于新抗原的疫苗。這種疫苗可以注射到患者體內，幫助刺激免疫反應。
除了選擇產生最強免疫反應的新抗原外，研究人員目前還在進行研究，以評估哪些新抗原傳遞平臺最有效。
由于每種疫苗的生物學特性不同，每種疫苗平臺都有其自身優(yōu)缺點，但它們都試圖利用新抗原來誘導抗腫瘤反應。
以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗平臺，有幾個基于這些平臺的早期臨床試驗正在進行中。
合成長肽疫苗（Synthetic long peptide，SLP）：多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。它可以同時調用兩種類型的T細胞（機體的防御細胞）來引發(fā)免疫反應。
然而，與其他平臺不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的額外成分——佐劑（adjuvant）。佐劑必須與新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反應。
RNA疫苗：產生新抗原多肽的RNA分子也可作為靶向癌細胞的疫苗平臺。
RNA疫苗不需要額外的佐劑來刺激免疫反應，因為它是許多病原體的遺傳物質，我們的免疫系統(tǒng)已經對這些病原體分子保持警惕。然而，這種疫苗平臺研發(fā)起來也相對困難。
樹突狀細胞疫苗：樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞（APCs）在人體免疫中發(fā)揮重要作用，它們處理抗原并將其呈遞在細胞表面，然后刺激T細胞反應。它的缺點有兩個，一是高成本，二是勞動密集型制造過程。
以病毒或細菌為基礎的傳遞平臺也被用來在這些疫苗中攜帶新抗原。一種叫做單核增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的細菌已經成為一種有潛力的選擇。
新抗原疫苗如何發(fā)揮作用？
大多數研究人員使用計算機模擬方法，該方法使用算法預測哪些新抗原將根據患者的腫瘤特征，使免疫系統(tǒng)最有效地發(fā)揮作用。
相反，有些人選擇離體方法，提取腫瘤細胞并進行實驗，以確定哪些新抗原產生哪種效應。
新抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤情況進行個性化接種的，雖然不同的公司在開發(fā)這些疫苗時會存在一些差異，但制造新抗原疫苗也存在一般步驟：
1、對腫瘤進行活檢。從病人身上提取腫瘤樣本，進行進一步的實驗室測試。這使得研究人員有能力對腫瘤的輪廓做出更詳細的推斷；
2、進行測序和計算分析。研究人員對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子組（基因組中最終產生蛋白質的部分）進行測序。這使得研究人員能夠在腫瘤細胞中尋找獨特的突變，比如插入或刪除額外的DNA堿基對；
3、預測并選擇特定的新抗原作為靶點。這一步涉及識別患者特定的腫瘤突變，即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統(tǒng)的反應，并吸引T細胞攻擊癌細胞。一些公司正在開發(fā)它們的數據，以及預測算法，以達到更高的精確度；
4、開發(fā)個性化疫苗�；陬A測的新抗原能夠刺激免疫系統(tǒng)對癌細胞發(fā)起攻擊，利用傳遞載體（如肽、RNA等）設計個性化疫苗；
5、注射新抗原疫苗。開發(fā)出疫苗之后，將其注射給病人。
檢查點抑制劑可以提高新抗原疫苗的效率。
一些公司將上述疫苗與另一種免疫療法（檢查點抑制劑）結合起來，以加強免疫系統(tǒng)對仍可能逃脫的癌細胞的攻擊。
正常情況下，免疫系統(tǒng)利用T細胞追捕外來病原體，如細菌或病毒，然后部署其他免疫細胞進行攻擊。
但是癌細胞的獨特之處在于它們能夠避免被免疫細胞發(fā)現。
事實上，癌細胞可以隱藏在細胞表面的“盾牌”后面，欺騙T細胞。這使得癌細胞能夠與正常細胞融合，避免引發(fā)免疫攻擊。
這就是檢查點抑制劑發(fā)揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞，使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。
檢查點抑制劑屬于核心免疫療法類別，通常由靜脈注射，自2011年以來已經有批準藥物進入市場。這種療法與新抗原疫苗進行聯合治療，可獲得更高的癌細胞根除效率。
研究進程如何？
與檢查點抑制劑等經驗豐富的療法相比，新抗原疫苗在癌癥免疫治療領域仍然很新。雖然在本世紀初有研究證明了免疫系統(tǒng)和新抗原之間的關系，但人類研究才剛剛起步。
2015年，首個使用新抗原疫苗的人類臨床試驗公布了試驗結果。
該研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接種一種以樹突狀細胞為載體的疫苗。結果表明，這些新抗原的釋放刺激了更多T細胞的產生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統(tǒng)，對需要攻擊的癌細胞做出反應。
2017年，另外兩項研究發(fā)表了關于檢測新抗原疫苗對人類有效性的試驗結果。
Neon Therapeutics公司的兩位聯合創(chuàng)始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進行了其中一項研究。在這項研究中，6名黑色素瘤患者接種了一種由多達20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2．5年內，其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點抑制劑的額外治療后，癌癥痊愈。
研究設計如下圖所示：
圖片來源：CBinsights
在2017年的另一項研究中，德國美因茨約翰內斯古騰堡大學（Johannes Gutenberg University of Mainz）研究人員、癌癥治療公司BioNTech創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Ugur Sahin利用RNA分子研發(fā)疫苗，每種疫苗都含有10種新抗原混合物。
這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12－23個月內，8名患者擺脫了癌癥，一名患者在接受檢查點抑制劑治療后病情好轉。
如上所述，侵襲性皮膚癌黑色素瘤是這3個臨床試驗的關鍵靶點，因其高突變率，使得新抗原更容易攻擊癌癥。
制造新抗原疫苗的公司
制藥公司正在使用不同的技術和平臺開發(fā)其專有的新抗原疫苗。下面，我們來看看該領域的主要參與者，以及他們所取得的進展。
BioNTech
德國的BioNTech公司是新抗原疫苗領域的關鍵參與者。
該公司針對癌癥的個體化疫苗（IVAC））Mutanome平臺利用RNA分子定制新抗原疫苗，其FixVAC治療針對癌癥患者之間的共享抗原。
BioNTech正在使用其IVAC Mutanome平臺進行臨床試驗，該平臺針對三陰性乳腺癌、黑色素瘤和多種腫瘤類型。根據該公司的計劃，其中一項試驗與制藥公司基因泰克（Genentech）合作進行。
BioNTech已從富達投資（Fidelity Investments）和Redmile Group等投資者那里獲得了總計2．7億美元的公開融資。去年8月，該公司還宣布與輝瑞制藥（Pfizer）建立了合作伙伴關系，雙方共投資1．2億美元開發(fā)基于mRNA的流感疫苗。
Genocea Biosciences
Genocea Biosciences的ATLAS平臺使用離體方法來創(chuàng)建個性化的新抗原疫苗。2014年上市之前，Genocea就從北極星（Polaris Partners）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）和強生創(chuàng)新（Johnson ＆ Johnson Innovation）等公司籌集了9100萬美元。
該公司主要的新抗原癌癥疫苗GEN－009目前正在為其包括黑色素瘤、肺癌在內的1a／2期臨床試驗招募患者。
Genocea在去年11月舉行的第33屆癌癥免疫治療學會（SITC）年會上公布的最新數據顯示，在小鼠模型中可能存在“抑制性”新抗原，這種新抗原能促進腫瘤生長。這一新數據表明，免疫系統(tǒng)的反應也可能被這類促進腫瘤增殖的新抗原所操縱。
Neon Therapeutics
Neon Therapeutics也是新抗原領域的一個重要參與者，它的兩位聯合創(chuàng)始人Nir Hacohen和Catherine Wu進行了上述3項關鍵臨床試驗中的一項。事實上，Neon的藥物研發(fā)是麻省理工學院布羅德研究所、哈佛大學以及達納－法伯癌癥研究所共同努力的結果。
和該領域的其他公司一樣，Neon的藥物產品線包括一種個性化疫苗（NEO－PV－01）和一種共享抗原疫苗（NEO－SV－01）。
該公司第一階段臨床試驗于2016年開始，包括由合成肽制成的新抗原疫苗，并添加了檢查點抑制劑Nivolumab。該試驗針對黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。
去年8月上市前，Neon公開募集了總共1．61億美元資金。投資者包括Third Rock Ventures、Nextech investment、Access Industries和Wellington Management。
Gritstone Oncology
Gritstone Oncology采用計算機模擬方法來處理新抗原疫苗，并使用其專有的AI平臺EDGE來預測哪些新抗原將導致更高的免疫細胞部署可能性。
該公司有兩種新抗原產品，GRANITE－001根據每個患者的具體腫瘤情況進行個性化治療，而SLATE－001則用于具有某些共同新抗原的患者。
Gritstone有一項針對晚期實體腫瘤（肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌和結腸直腸癌）的國際1／2期臨床試驗。該試驗原定于2018年10月開始，但尚未開始招募患者。
在從Versant Ventures、Clarus和谷歌風投等投資者那里融得1．95億美元資金后，Gritstone于2018年9月份上市。
其他公司
生物技術公司Agenus正在開發(fā)其AutoSynVax （ASV）新抗原疫苗，該疫苗與佐劑一起，用于實體腫瘤患者，目前正在進行第一期試驗。
2016年以來，專注于mRNA的癌癥治療公司Moderna Therapeutics與制藥巨頭默克（Merck）合作，利用Keytruda開發(fā)了基于mRNA的個性化癌癥疫苗。Keytruda是一種幫助免疫系統(tǒng)檢測癌細胞的抗體。
新抗原的下一步是什么？
目前新抗原面臨的挑戰(zhàn)包括個性化疫苗的配方，以及制造過程中的時間滯后問題。
針對患者的腫瘤特征，每種疫苗都具有特異性，需要時間來提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會刺激理想的免疫反應、研發(fā)疫苗，然后進行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善，未來這些時間線都可能會縮短。
新抗原疫苗在對抗癌癥方面，仍是相對較新的方法。
到目前為止，業(yè)內只進行了小規(guī)模的1期臨床試驗，主要集中于高突變癌癥，如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著制藥公司加緊進行更多的第二階段試驗，證明各自疫苗的有效性，這一領域將成為更大的研究重點。
特別是，隨著研究人員對新抗原了解的不斷加深，使用檢查點抑制劑或化療的聯合療法可能會更加普遍。
我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原來刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點上，但也開始出現一些著眼于其他策略的新興研究。
例如，Ziopharm Oncology公司的睡美人（Sleeping Beauty）新抗原產品旨在設計T細胞受體（TCRs）。這種受體位于T細胞表面，能夠識別新抗原并殺死腫瘤細胞。
轉基因T細胞的轉移提供了另一種靶向新抗原的方法，并可能與新抗原疫苗一起，作為一種雙重療法。
隨著越來越多的科學數據揭示新抗原治療的療效，以及它如何影響不同的癌癥類型（包括低突變率和高突變率），新抗原疫苗正逐漸成為癌癥研究中的一個有前景的領域。
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