合成致死癌癥治療策略的研發(fā)進展
合成致死性是一種遺傳現(xiàn)象，即單個基因缺陷與細胞存活相容，但兩個基因的同時缺陷導致細胞死亡或細胞適應性受損。合成致死性提供了一個獨特的機會，可以間接靶向以前被認為“難以成藥”的蛋白質，包括攜帶功能喪失（LOF）突變的關鍵腫瘤抑制蛋白和由擴增或其他基因組改變引起的過表達致癌蛋白。這些與環(huán)境相關的相互作用是癌細胞固有和特異性的，因此提供了選擇性靶向這些細胞的機會，同時保留了缺乏相關基因組背景的非癌細胞。
目前，PARP抑制劑已經(jīng)在BRCA突變癌癥患者中獲得臨床成功。在此推動下，針對DNA損傷反應途徑中多種合成致死相互作用的新型藥物正在臨床開發(fā)中，針對跨越表觀遺傳、代謝和增殖途徑改變的合成致死相互作用的合理策略也已出現(xiàn)，并進入臨床前和早期臨床試驗階段。
靶向合成致死相互作用
DNA損傷反應（DDR）網(wǎng)絡可以保持基因組穩(wěn)定性，抑制復制應激，保護受損的復制叉，并確保高保真DNA復制。DDR成分的遺傳性和獲得性細胞缺陷與基因組不穩(wěn)定性的積累有關，導致腫瘤發(fā)生和癌癥進展。同時，具有這些缺陷的細胞變得依賴于補償DDR途徑生存，從而為合成致命靶向創(chuàng)造了機會。
DNA損傷信號：靶向ATR、ATM和DNA-PK
ATR、ATM和CHK1激酶的抑制劑主要通過抑制必需的細胞周期檢查點來利用細胞復制應激，導致過早進入有絲分裂和細胞死亡。ATR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）家族。當DNA發(fā)生損傷時，ATR被激活，并通過下游信號通路參與DNA損傷的檢測、復制叉的穩(wěn)定和損傷修復；激酶ATM通過調節(jié)DDR內(nèi)下游激酶的活性和控制細胞周期檢查點進程，在DNA雙鏈斷裂（DSB）的修復中起著關鍵作用；DNA-PK是另一種磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶（PIKK），在DNA損傷部位充當鄰近修復蛋白的蛋白質支架，在非同源末端連接（NHEJ）中起著關鍵作用。許多腫瘤細胞由于DNA修復通路的缺陷，高度依賴這些激酶途徑來維持其生存和增殖。因此，ATR、ATM和DNA-PK抑制劑與這些缺陷相結合，可導致腫瘤細胞發(fā)生合成致死。
多種ATR抑制劑已處于臨床開發(fā)中，包括berzosertib、ceralasterib、elimusertib、camonsertib、tuvusertib、ART0380、ATRN-119、ATG-018和IMP9064等；正在臨床試驗中測試的ATM抑制劑包括AZD1390和雙重ATM和DNA-PK抑制劑XRD-0394和M4076，臨床開發(fā)中的DNA-PK抑制劑包括AZD7648和peposertib。
DNA復制和細胞分裂：WEE1、PKMYT1、CDC7和PLK4
Wee樣激酶1（WEE1）通過催化CDK1和CDK2在Tyr15位置的抑制性磷酸化來調節(jié)細胞周期通過G2/M和S檢查點的進程。WEE1的抑制在G1/S失調的情況下是合成致死的，例如由CCNE1擴增或TP53突變引起的G1/S失調。正在臨床試驗中測試的WEE1抑制劑包括adavosertib、azenosertib、Debio 0123、IMP7068、SY-4835、SC0191和ATRN-W1051。
蛋白激酶，膜相關酪氨酸-蘇氨酸1（PKMYT1）是一種細胞膜相關絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，也調節(jié)CDK1和G2/M檢查點。功能基因組篩選的數(shù)據(jù)表明，PKMYT1失活與CCNE1擴增具有合成致死性。此外，除了CCNE1擴增，編碼E3泛素連接酶FBXW7基因中的LOF突變和編碼PP2A磷酸酶亞基PPP2R1A的基因也可通過PKMYT1抑制靶向。
細胞分裂周期7（CDC7）激酶在觸發(fā)復制起點激活中起著重要作用。攜帶功能獲得TP53突變的細胞依賴于CDC7依賴性DNA復制，這是由于與致癌轉錄因子MYB合作促進癌癥細胞中的CDC7激活。在攜帶TP53突變的癌癥細胞中，CDC7的藥理學抑制誘導選擇性衰老，而mTOR信號與CDC7聯(lián)合抑制在促進凋亡細胞死亡方面非常有效。然而，盡管具有明顯的臨床前活性，但幾種CDC7抑制劑（BMS-863233、TAK-931、NMS-1116354和LY3143921）在早期試驗中未能顯示出足夠的療效。
Polo 樣激酶4（PLK4）是一種調節(jié)中心粒生物發(fā)生的激酶，中心粒是有絲分裂紡錘體組裝和染色體分離所需的中心體的重要組成部分。中心粒周圍的蛋白質是另一個關鍵的中心體成分，受E3泛素連接酶TRIM37的負調控。TRIM37的擴增（通常在神經(jīng)母細胞瘤和乳腺癌中觀察到）導致中心體物質耗竭，從而增加了對中心粒進行有絲分裂紡錘體組裝的依賴，并使PLK4抑制在這種情況下成為一種有吸引力的治療策略。目前，兩種PLK4抑制劑CFI-400945和RP-1664正在臨床試驗中進行測試。
DNA修復：WRN、POLQ和USP1
POLQ和泛素特異性蛋白酶1（USP1）是攜帶BRCA1/2缺陷的癌癥中臨床相關的合成致死靶點。POLQ是一種廣泛保守的DNA聚合酶，也是DSB修復過程中易出錯的MMEJ途徑的核心介體。來自幾項試驗的數(shù)據(jù)表明，POLQ抑制和BRCA1/2缺乏之間存在合成致死關系，這歸因于癌癥HRR缺陷（HRD）細胞對MMEJDNA修復的高度依賴性。測試各種POLQ抑制劑的早期試驗正在進行中，包括ART4215、novobiocin、ART6043和GSK4524101，作為單一療法或與各種PARP抑制劑聯(lián)合使用。
USP1是一種去泛素酶，調節(jié)關鍵的范可尼貧血復合物和跨損傷合成底物，同時抑制NHEJ。在BRCA1缺陷細胞中，USP1在復制叉處特別活躍，其與叉DNA結合并被其激活，同時介導叉保護；抑制USP1會導致復制叉失穩(wěn)、叉保護失敗和細胞死亡。KSQ-4279是一種USP1抑制劑，目前正在I期試驗中作為單一療法或與PARP抑制劑或鉑類化療聯(lián)合使用進行測試。
Werner綜合征ATP-依賴性解旋酶（WRN）功能的喪失與癌細胞中的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（MSI-H）表型具有合成致死關系。WRN敲除已被證明會在MSI-H細胞中誘導廣泛的DSBs、細胞周期失調、基因組不穩(wěn)定和凋亡，但在體外微衛(wèi)星穩(wěn)定細胞中不會誘導。WRN抑制劑HRO761和RO7589831均已進入I期臨床試驗。
靶向合成致死代謝依賴性
代謝重編程是癌癥的標志，腫瘤代謝的遺傳或表觀遺傳改變，是調節(jié)細胞內(nèi)自由基積累和維持腫瘤進展所需的生物合成和能量需求增加所必需的。甲硫基腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失與PRMT5-MAT2A-RIOK1軸成分耗竭之間具有合成致死關系。MTAP的損失導致5′-甲硫腺苷（MTA）的積累，MTA本身通過競爭PRMT5S-腺苷甲硫氨酸（SAM）結合袋，成為PRMT5的強效和選擇性內(nèi)源性抑制劑。因此，缺乏MTAP功能的細胞PRMT5甲基化水平降低，對進一步的PRMT5耗竭敏感，導致細胞生長抑制。目前正在臨床試驗中測試幾種MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，如AMG193、MRTX1719和TNG908，以及MAT2A抑制劑IDE397。
涉及代謝途徑的合成致死相互作用還包括氨基酸和核酸代謝途徑中的合成劑量致死性關系。例如，F(xiàn)LT3內(nèi)部串聯(lián)重復（FLT3-ITDs）是驅動因素，通過激活參與從頭絲氨酸生物合成基因的轉錄因子4（ATF4）依賴性轉錄調控，賦予絲氨酸生物合成獨特的代謝依賴性。在這種情況下，抑制絲氨酸生物合成中第一個也是唯一的限速酶磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH），使用PHGDH抑制劑WQ-2101在FLT3野生型細胞中亞致死的劑量，會導致凋亡誘導。與FLT3野生型細胞系相比，對攜帶FLT3-ITD突變的細胞系具有顯著的抗增殖作用。
靶向表觀遺傳調控的合成致死策略
染色質調節(jié)過程的動態(tài)控制對細胞功能至關重要。在多達50%的癌癥中檢測到與讀取、添加或刪除表觀遺傳修飾以及影響染色質調節(jié)和組織有關的基因突變。SWI/SNF染色質重塑復合物（CRC）是四個ATP依賴性CRC家族之一，能夠通過驅逐、動員或沉積核小體來改變?nèi)旧|結構。編碼SWI/SNF成分的基因突變大多導致功能喪失，在所有人類癌癥中發(fā)生率高達20%。功能基因組篩查已證明SWI/SNF同源對SMARCA4-SMARCA2、ARID1A-ARID1B、SMARCA4-AMARCB1、SMARCA4-ARID2、SMARCA-4-ACTB和SMARCC1-SMARCC2之間存在合成致死相互作用。
作為表觀遺傳合成劑量致死性的另一個例子，研究發(fā)現(xiàn)SWI/SNF-BRG1-SMARCA4復合物在彌漫性中線膠質瘤患者中與H3K27M突變的表觀遺傳依賴性。SMARCA4與SOX10在H3K27M突變膠質瘤細胞的調節(jié)元件上共定位，以調節(jié)參與細胞增殖和細胞外基質的基因表達。H3K27M的功能缺失導致SMARCA4染色質在SOX10和H3K27乙酰化標記的增強子上的結合減少。使用靶向蛋白降解劑或小分子抑制劑靶向SMARCA4，在體外和體內(nèi)模型中產(chǎn)生了抗腫瘤活性。
小結
合成致死作為一種新興的腫瘤治療策略，近年來備受關注。它基于兩個非致死性基因同時受到抑制或干擾時，會導致細胞死亡的現(xiàn)象。合成致死的發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了新的思路，推動了相關藥物的開發(fā)。在合成致死策略中，PARP抑制劑是最成功的案例之一，PARP抑制劑通過抑制PARP的活性，導致DNA損傷無法修復，從而引起腫瘤細胞死亡。目前，PARP抑制劑已被批準用于治療攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌和卵巢癌。
除了PARP抑制劑，研究人員還在積極探索其他合成致死靶點，如ATR、PRMT5等。這些靶點的抑制劑在克服腫瘤耐藥性、提高治療效果方面顯示出良好的潛力。與此同時，人們也正試圖通過聯(lián)合用藥策略，如將PARP抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用，以提高治療效果�？傊铣芍滤雷鳛橐环N具有前景的腫瘤治療策略，為癌癥患者帶來了新的希望。隨著科研技術的不斷發(fā)展，相信未來會有更多基于合成致死原理的新型抗腫瘤藥物問世，為癌癥治療帶來革命性的變革。
參考文獻：
1.Synthetic lethal strategies for thedevelopment of cancer therapeutics. Nat Rev Clin Oncol.2025 Jan;22(1):
原文標題 : 合成致死癌癥治療策略的研發(fā)進展
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